丙型肝炎疫苗研究进展
丙型肝炎流行现状
1989年choo等（1）采差异展示分析法首次获丙型肝炎病毒(Hepatitis C virusHCV)cDNA克隆证实输血传播非甲非乙型肝炎病原体1991年国际病毒分类学会HCV黄病毒科丙型肝炎病毒属HCV基组变异较分基型亚型分离株准种四层次世界范围HCV六基型80亚基型流行情况理群分布相关国lb2a3b型中lb型
目前全世界约4亿HCV感染者约7080HCV感染者终会导致慢性肝病(2)病程延长定例发展肝硬化肝细胞癌发达国家丙型肝炎占急性肝炎病例20占慢性持续性肝炎70占晚期肝硬化40占肝细胞癌60已成肝脏移植病时阻碍肝移植重原美国约400万通输血感染HCV数转慢性美国疾病预防控制中心估计该国年八千万死丙型肝炎相关疾病预计未20年死亡率增加3倍超艾滋病
19911995年国般群HCV阳性率215血液接触频繁群HCV感染率高达50急性丙型肝炎转慢性机率乙型肝炎23倍慢性肝炎肝硬化肝细胞癌患者HCV阳性率分133238133145急性肝炎患者中合HCV感染重叠感染率622（3）目前认丙型肝炎通血源传播洁血液制品反复注射毒品导致HCV感染占90反复污染注射器导致全世界230470万感染HCV血液透析生殖性行职业传染等
HCV疫苗开发必性
丙型肝炎病毒感染机体免疫力降HCV会长期存引起肝细胞淋巴细胞浸润肝坏死更HCV病毒基高度变异性 逃逸机体免疫系统识 HCV 感染治疗带困难目前HCV 感染治疗方法 局限疗效欠佳干扰素利巴韦林价格昂贵法普HCV治疗预防现成全世界关注重点寻求种高效预防治疗HCV 感染方法务急疫苗预防病毒性疾病感染传播效手段抗HCV免疫治疗基治疗提供新思路
HCV疫苗研究概况
早期研究发现HCV具慢性感染趋势康复期患者黑猩猩容易重复感染问题现新认识首先急性感染中50概率会出现发清种病毒清特异性免疫反应相关（4）通相应免疫重新激发种免疫反应理想选择次体黑猩猩中发现够清病毒天然免疫（56）然患者重复感染发展慢性感染绝数情况病毒株康复期患者黑猩猩会重复感染表明少产生部分效免疫作
研究表明患者黑猩猩体早期诱发特异性CD4+ThCD8+T细胞反应效清病毒（7）两种类型T细胞分泌IFNγ种细胞子体外培养细胞中HCV复制子具直接抗病毒作急性感染期量减少病毒滴度外利表面携带HCV包膜蛋白慢病毒HCV假型颗粒(HCVPP)进行检测表明患者体抗体仅种基型颗粒反应种基型HCV颗粒反应（8）说明患者体存范围较广交叉中性抗体
年研究结果助解病毒宿间复杂斗争种病毒整合宿染色体进化出种机制逃避宿反应（910）HCV抑制NK细胞（11）产生逃逸CTL中性抗体突变体通脂蛋白伪装躲避病毒中性抗体结合（12）持续感染情况调病毒特异效应T细胞果宿体早诱导产生病毒特异广谱(针准种)CD4+ThCD8+T细胞反应产生天然免疫NK细胞病毒中性抗体会实现病毒清
二十年前HCV疫苗抱太希HCV仅体外法培养具遗传异质性HCVRNA聚合酶缺乏校正机制病毒迅速突变适应环境逃逸宿免疫系统样疫苗研究带许困难直刚刚建立HCV体外细胞培养模型（1315）未传统灭活减毒病毒疫苗开始尝试亚单位疫苗研究亚单位疫苗范围广包括病原体中纯化抗原携带编码抗原基质粒DNA利完整重组病毒作载体化学合成短肽传统疫苗相亚单位疫苗具优点：(l)病原成分疫苗具传染性：(2)根特定目设计疫苗仅毒素诱导重免疫反应清感染：(3)应法进行细胞培养HCV疫苗研制中
科学家研制效HCV疫苗进行种尝试采种策略例：重组病毒疫苗DNA疫苗融合蛋白疫苗口服疫苗等研究热点包括包膜蛋白ElE2核心蛋白C非结构蛋白NS3NS5目前暂时没种成功HCV疫苗问世目前正研制HCV疫苗两类：重组蛋白疫苗核酸疫苗外新型HCV疫苗病毒样颗粒疫苗细胞表位疫苗等
重组蛋白疫苗
鼠猕猴猩猩体进行候选蛋白疫苗评价均报道先选择抗原HCV 编码糖蛋白动物细胞表达两种蛋白ElE2形成二硫键连接糖蛋白gPE1gPE2异二聚体水油构成佐剂混匀免疫黑猩猩诱导抗包膜蛋白抗体反应Th细胞反应（16）早期实验表明果E1E2源病毒攻击抗体滴度高黑猩猩完全保护反应种保护反应高滴度E2抗体直接相关该抗体够阻止E2CD81结合抗体水较低黑猩猩感染HCV数阻断急性感染少数发展慢性感染
HCV1克隆抗原否保护异源病毒株关键问题利HCVH株攻击9黑猩猩病毒株HCV1样属美国流行la基型结果表明通RTPCR检测没黑猩猩免急性感染外黑猩猩清急性感染没进入慢性感染相反绝数没免疫组动物HCVH攻击携带病毒说明疫苗明显减少慢性持续感染实验结果表明gpE1gpE2异二聚体疫苗效提示 HCVElE2包膜蛋白HCV疫苗必须成分
利HCV1NS345核心蛋白免疫五黑猩猩够诱导广谱(针准种)CD4+CD8+T细胞反应（17）利异源HCVH进行攻击结果表明缺乏抗包膜蛋白抗体情况五黑猩猩免异源HCVH攻击结果免疫方法免疫原没充分诱导细胞免疫缺乏抗包膜蛋白抗体细胞免疫反应急性感染清赖抗包膜蛋白抗体存结果表明够时诱导产生抗包膜蛋白中性抗体诱导广谱(针准种)CD4+CD8+T细胞反应疫苗组成更效次试验失败方面说明进入床研究前利黑猩猩攻击模型进行试验必性
核心蛋白抗原HCV疫苗候选靶目标该蛋白仅基型HCV中序列保守蛋白质便HCV患者体存强CTL反应条件HCV核心蛋白基中没检测突变研究表明该蛋白诱发理想体液免疫细胞免疫应答目前利ISCOMATRIX作佐剂核心蛋白已进入I期床试验猴健康体诱导针核心蛋白保守表位CD4+CD8+反应（18）作理想靶位点
AnneM（19）等研究中发现感染HCV够发清病毒患者均产生针NS3蛋白特异性CD4+T细胞反应数患者产生CD8+T细胞反应提示该区抗原设计诱导激活CD4+CD8+T细胞Sven等（20）复制子系统HCVNS3基导入树突细胞(DC)
鼠体交叉启动CD8+T细胞免疫外源DC呈递抗原成分MHCI类途径效激发CD8+T细胞应答Wen等（21）等Hcv核心基Ns3基腺病毒导入DC发现核心蛋白NS3蛋白够DC中表达引起体淋巴细胞增殖
核酸疫苗
蛋白疫苗开展量关DNA疫苗研究传统蛋白质疫苗相DNA疫苗特点表达程序化蛋白 宿APCs 表现出 组织相容性复合物结合脂肽片段 诱导出CD4+ CD8+ T 细胞反应外 表达蛋白种适形式分泌 产生高水抗体该疫苗产生中抗体 会感染抵御作 种预防性疫苗DNA身具免疫佐剂作长期稳定表达抗原迅速变异病原微生物提供长久交叉保护作特适合高度变异HCVHIV流感病毒等疫苗研究具重理意义应价值
表达HCV核心蛋白质粒BALBc鼠中产生强CTL反应Zhu（22）等研究HCV E1 E2基构建重组质粒免疫BALBc鼠免疫效果结果表明3次免疫鼠均出现抗ElE2抗体抗El抗体滴度高达1320抗E2抗体滴度高达11280免疫鼠IFNγ分泌显著高组Tedeschi等构建E2重组DNA表达载体免疫12BALBc鼠通免疫荧光法检测E2蛋白表达免疫第2周开始检测抗E2抗体(1012)第5周加强免疫抗体水持续升高少维持8周未加强免疫抗体滴度快降低然E2质粒疫苗黑猩猩模型中产生清病毒免疫反应够防止慢性肝炎发展
抗HCV非结构蛋白：S3NS4NSSDNA疫苗BALBc鼠中诱发CD8+CTL反应形式HCV NS3DNA疫苗HLAA21转基鼠模型体诱导免疫反应表达NS3溶酶体相关膜蛋白组成融合蛋白质粒够诱导产生强CTL效应持续长时间该模型检测HCV NS3转化减毒鼠伤寒沙门氏菌口服疫苗种方法诱导产生强细胞毒分泌IFNγCD8+T细胞
目前针HCVDNA疫苗存许问题包括：肌肉注射DNA抗原表达水低缺乏效抗原呈递许病毒蛋白免疫原性低病毒表位高突变率解决问题仅提高载体表达效率需应够增强免疫反应免疫刺激元件提高疫苗免疫效果免疫方案处断研究中中包括表位修饰联合应细胞子化学子协刺激分子作疫苗佐剂阻断抑制宿免疫反应通路等
病毒样颗粒疫苗
病毒样颗粒(VLP) 极程度模拟天然病毒体特性 包括相似形态构象理化特性抗原特性 已成候选重组蛋白疫苗研究热点昆虫细胞中合成乳头瘤病毒VLP 轮状病毒VLP 免疫动物体仅诱导产生高滴度中抗体 诱生强细胞毒性T 细胞(CTL) 应答 动物试验显示提供保护性免疫 丙型肝炎病毒VLP (HCV L P) 昆虫Sf9 细胞合成良免疫原性 HCV 疫苗研制带信心希
Baumert 等（23）纯化HCVLP 1b 作包抗原 ELISA 方法研究发现HCV LP 基型(1～6 型)HCV 感染慢性丙型肝炎患者血清反应 滴度高达16000～ 64000Xiang 等（24）研究显示HCVLP 19 抗体检测阴性RNA 阳性丙型肝炎患者血清反应认HCVLP作捕获抗原建立EL ISA 实验室诊断急慢性丙型肝炎预测干扰素疗效等方面辅助作
HCVLP 免疫BALBc 鼠发现特点：①诱导强体液免疫应答 产生抗C
E2 蛋白抗体基型HCV 应蛋白反应（25）②抗体产生存明显抗原剂量赖性③VL P 通MHCI类途径 诱导产生抗HCV 细胞免疫应答 包括特异性CTL 应答Th 应答（26）HCVLP免疫鼠脾细胞C 蛋白刺激引起强烈淋巴细胞增殖反应 E1 E2 蛋白淋巴细胞增殖作较弱分稳定表达HCV C 蛋白E1 E2蛋白P815 细胞作靶细胞测定HCVLP免疫鼠中特异性CTL 杀伤活性 证实E2 蛋白诱导CTL活性力强④加热变性HCV 2L P 诱导体液细胞免疫应答弱 表明免疫原性赖颗粒构象⑤含含p 7 蛋白HCVLP诱导体液免疫应答基相 诱导细胞免疫应答力者较前者强初步表明p 7 蛋白调节TH1 TH 2 型应答功⑥佐剂1668p t (含CpG 基序寡核苷酸) DC2Cho l (阳离子脂类－胆固醇复合物) 单独者联合均显著加强HCVLP免疫原性Qiao 等（27）研究显示佐剂10105 (含CpG 基序寡核苷酸) AS01B (单磷酰脂类A QS21 复合物) 均增强HCVLP 免疫原性 果两者联合发挥协作 HCV LP 免疫效果更
CTL表位疫苗
HCV急性感染机体针病毒产生中抗体CD4+Th细胞CD8+CTL介导适应性免疫反应然缺乏效保护性免疫数患者转成慢性感染HCV包膜蛋白高度变异产生中抗体难效阻止清病毒感染细胞免疫作尤突出体感染HCV数细胞免疫应答弱发展慢性肝炎少数细胞免疫应答较强清病毒完全康复（28）越越研究表明特异性CTL反应清HCV组织病毒传播中起关键作HCVCTL免疫表位研究利预防治疗性HCV疫苗研制起关键作
HCV基组中C区基保守抗原表位较集中刺激产生应答强HCV疫苗必须组份核心区存HLA(类白细胞抗原)限制性CTL表位集中氨基端报道（29）A2限制性35－34aa90－98aa132－140aaHCV E区存中抗原表位产生体液免疫关键区域HCVE2区存高变区(HVRI)研制针E区产生中抗体预防性疫苗研究直进展缓慢HCV非结构区存优势CTL表位尤HLAA2限制性CTL表位种方法(四聚物染色分析ELISPOTHCV患者PBMC合成肤细胞毒分析实验等)证实诱导特异性细胞免疫应答方面起重作
展
丙型肝炎疫苗预防HCV感染关键目前候选蛋白质疫苗DNA疫苗等尚证实具理想保护作继续寻找HCV保护性B细胞T细胞表位深入探索HCV致病机制制备效丙型肝炎疫苗基础目前认理想HCV疫苗应具双重功：1产生交叉活性体液免疫反应中感染病毒准株2够诱导产生强CTL免疫反应清逃抗体中反应病毒株HCV高变异性结构抗原非结构抗原均法诱导效全面免疫应答组合抗原表位加合适佐剂增强表位疫苗免疫效果体液免疫细胞免疫应答成HCV疫苗研制重发展趋势
参考文献
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丙型肝炎流行现状
1989年choo等（1）采差异展示分析法首次获丙型肝炎病毒(Hepatitis C virusHCV)cDNA克隆证实输血传播非甲非乙型肝炎病原体1991年国际病毒分类学会HCV黄病毒科丙型肝炎病毒属HCV基组变异较分基型亚型分离株准种四层次世界范围HCV六基型80亚基型流行情况理群分布相关国lb2a3b型中lb型
目前全世界约4亿HCV感染者约7080HCV感染者终会导致慢性肝病(2)病程延长定例发展肝硬化肝细胞癌发达国家丙型肝炎占急性肝炎病例20占慢性持续性肝炎70占晚期肝硬化40占肝细胞癌60已成肝脏移植病时阻碍肝移植重原美国约400万通输血感染HCV数转慢性美国疾病预防控制中心估计该国年八千万死丙型肝炎相关疾病预计未20年死亡率增加3倍超艾滋病
19911995年国般群HCV阳性率215血液接触频繁群HCV感染率高达50急性丙型肝炎转慢性机率乙型肝炎23倍慢性肝炎肝硬化肝细胞癌患者HCV阳性率分133238133145急性肝炎患者中合HCV感染重叠感染率622（3）目前认丙型肝炎通血源传播洁血液制品反复注射毒品导致HCV感染占90反复污染注射器导致全世界230470万感染HCV血液透析生殖性行职业传染等
HCV疫苗开发必性
丙型肝炎病毒感染机体免疫力降HCV会长期存引起肝细胞淋巴细胞浸润肝坏死更HCV病毒基高度变异性 逃逸机体免疫系统识 HCV 感染治疗带困难目前HCV 感染治疗方法 局限疗效欠佳干扰素利巴韦林价格昂贵法普HCV治疗预防现成全世界关注重点寻求种高效预防治疗HCV 感染方法务急疫苗预防病毒性疾病感染传播效手段抗HCV免疫治疗基治疗提供新思路
HCV疫苗研究概况
早期研究发现HCV具慢性感染趋势康复期患者黑猩猩容易重复感染问题现新认识首先急性感染中50概率会出现发清种病毒清特异性免疫反应相关（4）通相应免疫重新激发种免疫反应理想选择次体黑猩猩中发现够清病毒天然免疫（56）然患者重复感染发展慢性感染绝数情况病毒株康复期患者黑猩猩会重复感染表明少产生部分效免疫作
研究表明患者黑猩猩体早期诱发特异性CD4+ThCD8+T细胞反应效清病毒（7）两种类型T细胞分泌IFNγ种细胞子体外培养细胞中HCV复制子具直接抗病毒作急性感染期量减少病毒滴度外利表面携带HCV包膜蛋白慢病毒HCV假型颗粒(HCVPP)进行检测表明患者体抗体仅种基型颗粒反应种基型HCV颗粒反应（8）说明患者体存范围较广交叉中性抗体
年研究结果助解病毒宿间复杂斗争种病毒整合宿染色体进化出种机制逃避宿反应（910）HCV抑制NK细胞（11）产生逃逸CTL中性抗体突变体通脂蛋白伪装躲避病毒中性抗体结合（12）持续感染情况调病毒特异效应T细胞果宿体早诱导产生病毒特异广谱(针准种)CD4+ThCD8+T细胞反应产生天然免疫NK细胞病毒中性抗体会实现病毒清
二十年前HCV疫苗抱太希HCV仅体外法培养具遗传异质性HCVRNA聚合酶缺乏校正机制病毒迅速突变适应环境逃逸宿免疫系统样疫苗研究带许困难直刚刚建立HCV体外细胞培养模型（1315）未传统灭活减毒病毒疫苗开始尝试亚单位疫苗研究亚单位疫苗范围广包括病原体中纯化抗原携带编码抗原基质粒DNA利完整重组病毒作载体化学合成短肽传统疫苗相亚单位疫苗具优点：(l)病原成分疫苗具传染性：(2)根特定目设计疫苗仅毒素诱导重免疫反应清感染：(3)应法进行细胞培养HCV疫苗研制中
科学家研制效HCV疫苗进行种尝试采种策略例：重组病毒疫苗DNA疫苗融合蛋白疫苗口服疫苗等研究热点包括包膜蛋白ElE2核心蛋白C非结构蛋白NS3NS5目前暂时没种成功HCV疫苗问世目前正研制HCV疫苗两类：重组蛋白疫苗核酸疫苗外新型HCV疫苗病毒样颗粒疫苗细胞表位疫苗等
重组蛋白疫苗
鼠猕猴猩猩体进行候选蛋白疫苗评价均报道先选择抗原HCV 编码糖蛋白动物细胞表达两种蛋白ElE2形成二硫键连接糖蛋白gPE1gPE2异二聚体水油构成佐剂混匀免疫黑猩猩诱导抗包膜蛋白抗体反应Th细胞反应（16）早期实验表明果E1E2源病毒攻击抗体滴度高黑猩猩完全保护反应种保护反应高滴度E2抗体直接相关该抗体够阻止E2CD81结合抗体水较低黑猩猩感染HCV数阻断急性感染少数发展慢性感染
HCV1克隆抗原否保护异源病毒株关键问题利HCVH株攻击9黑猩猩病毒株HCV1样属美国流行la基型结果表明通RTPCR检测没黑猩猩免急性感染外黑猩猩清急性感染没进入慢性感染相反绝数没免疫组动物HCVH攻击携带病毒说明疫苗明显减少慢性持续感染实验结果表明gpE1gpE2异二聚体疫苗效提示 HCVElE2包膜蛋白HCV疫苗必须成分
利HCV1NS345核心蛋白免疫五黑猩猩够诱导广谱(针准种)CD4+CD8+T细胞反应（17）利异源HCVH进行攻击结果表明缺乏抗包膜蛋白抗体情况五黑猩猩免异源HCVH攻击结果免疫方法免疫原没充分诱导细胞免疫缺乏抗包膜蛋白抗体细胞免疫反应急性感染清赖抗包膜蛋白抗体存结果表明够时诱导产生抗包膜蛋白中性抗体诱导广谱(针准种)CD4+CD8+T细胞反应疫苗组成更效次试验失败方面说明进入床研究前利黑猩猩攻击模型进行试验必性
核心蛋白抗原HCV疫苗候选靶目标该蛋白仅基型HCV中序列保守蛋白质便HCV患者体存强CTL反应条件HCV核心蛋白基中没检测突变研究表明该蛋白诱发理想体液免疫细胞免疫应答目前利ISCOMATRIX作佐剂核心蛋白已进入I期床试验猴健康体诱导针核心蛋白保守表位CD4+CD8+反应（18）作理想靶位点
AnneM（19）等研究中发现感染HCV够发清病毒患者均产生针NS3蛋白特异性CD4+T细胞反应数患者产生CD8+T细胞反应提示该区抗原设计诱导激活CD4+CD8+T细胞Sven等（20）复制子系统HCVNS3基导入树突细胞(DC)
鼠体交叉启动CD8+T细胞免疫外源DC呈递抗原成分MHCI类途径效激发CD8+T细胞应答Wen等（21）等Hcv核心基Ns3基腺病毒导入DC发现核心蛋白NS3蛋白够DC中表达引起体淋巴细胞增殖
核酸疫苗
蛋白疫苗开展量关DNA疫苗研究传统蛋白质疫苗相DNA疫苗特点表达程序化蛋白 宿APCs 表现出 组织相容性复合物结合脂肽片段 诱导出CD4+ CD8+ T 细胞反应外 表达蛋白种适形式分泌 产生高水抗体该疫苗产生中抗体 会感染抵御作 种预防性疫苗DNA身具免疫佐剂作长期稳定表达抗原迅速变异病原微生物提供长久交叉保护作特适合高度变异HCVHIV流感病毒等疫苗研究具重理意义应价值
表达HCV核心蛋白质粒BALBc鼠中产生强CTL反应Zhu（22）等研究HCV E1 E2基构建重组质粒免疫BALBc鼠免疫效果结果表明3次免疫鼠均出现抗ElE2抗体抗El抗体滴度高达1320抗E2抗体滴度高达11280免疫鼠IFNγ分泌显著高组Tedeschi等构建E2重组DNA表达载体免疫12BALBc鼠通免疫荧光法检测E2蛋白表达免疫第2周开始检测抗E2抗体(1012)第5周加强免疫抗体水持续升高少维持8周未加强免疫抗体滴度快降低然E2质粒疫苗黑猩猩模型中产生清病毒免疫反应够防止慢性肝炎发展
抗HCV非结构蛋白：S3NS4NSSDNA疫苗BALBc鼠中诱发CD8+CTL反应形式HCV NS3DNA疫苗HLAA21转基鼠模型体诱导免疫反应表达NS3溶酶体相关膜蛋白组成融合蛋白质粒够诱导产生强CTL效应持续长时间该模型检测HCV NS3转化减毒鼠伤寒沙门氏菌口服疫苗种方法诱导产生强细胞毒分泌IFNγCD8+T细胞
目前针HCVDNA疫苗存许问题包括：肌肉注射DNA抗原表达水低缺乏效抗原呈递许病毒蛋白免疫原性低病毒表位高突变率解决问题仅提高载体表达效率需应够增强免疫反应免疫刺激元件提高疫苗免疫效果免疫方案处断研究中中包括表位修饰联合应细胞子化学子协刺激分子作疫苗佐剂阻断抑制宿免疫反应通路等
病毒样颗粒疫苗
病毒样颗粒(VLP) 极程度模拟天然病毒体特性 包括相似形态构象理化特性抗原特性 已成候选重组蛋白疫苗研究热点昆虫细胞中合成乳头瘤病毒VLP 轮状病毒VLP 免疫动物体仅诱导产生高滴度中抗体 诱生强细胞毒性T 细胞(CTL) 应答 动物试验显示提供保护性免疫 丙型肝炎病毒VLP (HCV L P) 昆虫Sf9 细胞合成良免疫原性 HCV 疫苗研制带信心希
Baumert 等（23）纯化HCVLP 1b 作包抗原 ELISA 方法研究发现HCV LP 基型(1～6 型)HCV 感染慢性丙型肝炎患者血清反应 滴度高达16000～ 64000Xiang 等（24）研究显示HCVLP 19 抗体检测阴性RNA 阳性丙型肝炎患者血清反应认HCVLP作捕获抗原建立EL ISA 实验室诊断急慢性丙型肝炎预测干扰素疗效等方面辅助作
HCVLP 免疫BALBc 鼠发现特点：①诱导强体液免疫应答 产生抗C
E2 蛋白抗体基型HCV 应蛋白反应（25）②抗体产生存明显抗原剂量赖性③VL P 通MHCI类途径 诱导产生抗HCV 细胞免疫应答 包括特异性CTL 应答Th 应答（26）HCVLP免疫鼠脾细胞C 蛋白刺激引起强烈淋巴细胞增殖反应 E1 E2 蛋白淋巴细胞增殖作较弱分稳定表达HCV C 蛋白E1 E2蛋白P815 细胞作靶细胞测定HCVLP免疫鼠中特异性CTL 杀伤活性 证实E2 蛋白诱导CTL活性力强④加热变性HCV 2L P 诱导体液细胞免疫应答弱 表明免疫原性赖颗粒构象⑤含含p 7 蛋白HCVLP诱导体液免疫应答基相 诱导细胞免疫应答力者较前者强初步表明p 7 蛋白调节TH1 TH 2 型应答功⑥佐剂1668p t (含CpG 基序寡核苷酸) DC2Cho l (阳离子脂类－胆固醇复合物) 单独者联合均显著加强HCVLP免疫原性Qiao 等（27）研究显示佐剂10105 (含CpG 基序寡核苷酸) AS01B (单磷酰脂类A QS21 复合物) 均增强HCVLP 免疫原性 果两者联合发挥协作 HCV LP 免疫效果更
CTL表位疫苗
HCV急性感染机体针病毒产生中抗体CD4+Th细胞CD8+CTL介导适应性免疫反应然缺乏效保护性免疫数患者转成慢性感染HCV包膜蛋白高度变异产生中抗体难效阻止清病毒感染细胞免疫作尤突出体感染HCV数细胞免疫应答弱发展慢性肝炎少数细胞免疫应答较强清病毒完全康复（28）越越研究表明特异性CTL反应清HCV组织病毒传播中起关键作HCVCTL免疫表位研究利预防治疗性HCV疫苗研制起关键作
HCV基组中C区基保守抗原表位较集中刺激产生应答强HCV疫苗必须组份核心区存HLA(类白细胞抗原)限制性CTL表位集中氨基端报道（29）A2限制性35－34aa90－98aa132－140aaHCV E区存中抗原表位产生体液免疫关键区域HCVE2区存高变区(HVRI)研制针E区产生中抗体预防性疫苗研究直进展缓慢HCV非结构区存优势CTL表位尤HLAA2限制性CTL表位种方法(四聚物染色分析ELISPOTHCV患者PBMC合成肤细胞毒分析实验等)证实诱导特异性细胞免疫应答方面起重作
展
丙型肝炎疫苗预防HCV感染关键目前候选蛋白质疫苗DNA疫苗等尚证实具理想保护作继续寻找HCV保护性B细胞T细胞表位深入探索HCV致病机制制备效丙型肝炎疫苗基础目前认理想HCV疫苗应具双重功：1产生交叉活性体液免疫反应中感染病毒准株2够诱导产生强CTL免疫反应清逃抗体中反应病毒株HCV高变异性结构抗原非结构抗原均法诱导效全面免疫应答组合抗原表位加合适佐剂增强表位疫苗免疫效果体液免疫细胞免疫应答成HCV疫苗研制重发展趋势
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