附件2
医疗器械已知沥滤物测定方法验证
确认注册技术审查指导原
医疗器械沥滤物（Leachables）指医疗器械材料床程中释放出物质统称沥滤物般包括灭菌残留剂工艺残留物降解产物材料中单体添加剂（包括稳定剂抗氧化剂增塑剂着色剂等）医疗器械产品体接触发挥作程中沥滤物短期长期体产生安全性方面危害
沥滤物安全性评价首务建立拟研究物质允许限量（Allowable limit）次应模拟床坏环境测定释放量（Released amount）根释放量否超该产品该预期途允许限量形成完整沥滤物安全性研究报告中沥滤物释放量测定方法设计方法学验证评价沥滤物安全性研究报告质量结果性重
指导原医疗器械已知沥滤物测定方法研究般求申请者应具体产品特性拟研究沥滤物性质注册申报资料容进行充实细化注册申请应具体沥滤物特性分析方法确定释放量测定方法设计方法学验证参数具体容否适适需具体阐述理相应科学
指导原旨帮助指导注册申请医疗器械产品注册申报资料进行准备满足技术审评基求时助审评机构该类产品进行科学规范审评提高审评工作质量效率
指导原注册申请审查员指导性文件 包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采需提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
指导原适医疗器械注册申报时已知沥滤物释放量研究产品技术审评参考
指导原仅适已知沥滤物研究已知沥滤物信息通途径获：（1）原材料供应商处获材料组成信息预测潜沥滤物（2）通生产工艺文件获额外加工助剂信息例脱模剂粘合剂抛光膏等（3）通已医疗器械材料标准文献等资料查阅获潜沥滤物信息（4）通浸提试验（Extraction study）获信息预测潜沥滤物
值注意沥滤物源仅器械原材料工艺信息中提供添加剂单体加工助剂身某情况器械原材料生产制造贮存等程中产生述化学物质水解降解反应产物等宜时纳入沥滤物风险评估考虑
指导原适未知沥滤物测定研究部分容参考
二已知沥滤物安全性研究基步骤
应首先确认该已知沥滤物否原材料终医疗器械生产程中添加添加剂抗氧化剂稳定剂等成分果应进步确认该添加剂原材料终医疗器械中添加总量否超该已知沥滤物允许限量果未超般需该沥滤物身安全性做进步研究果超允许限量应模拟床实际恶劣环境通浸提试验研究获释放量根允许限量形成完整安全性评价报告（具体参考附录流程图）
三注册申报资料求
（）相关器械描述已知沥滤物信息
企业应充分收集提供申报器械拟研究沥滤物相关信息产品信息包括产品物理形态（液体凝聚固体等）已知沥滤物组件材料器械中例（例表面积重量计算适）产品床接触方式方式累积接触时间预期途等已知沥滤物基信息包括：化学名称化学式结构式CAS号（）源终医疗器械中加工方式途（适时）添加量（适）应提供沥滤物理化性酸碱性密度熔点沸点溶解特性相应溶解度极性特性等特需注意通浸提研究获沥滤物信息应提供该浸提研究试验条件步骤等资料
（二）浸提液制备述
1浸提方式选择
沥滤物床程中医疗器械材料中释放出化学物质然实际床条件挑战进行医疗器械沥滤物研究时部分器械说难获床实际时研究数特长期植入类器械某情况通浸提试验代沥滤物研究采浸提方式制备浸提液进行已知沥滤物测定务必浸提方式进行述证明浸提条件严模拟器械床坏条件进行浸提方式选择前应首先建立产品坏情况条件基信息包括接触群接触时间接触介质接触环境方式等
常浸提方式包括模拟浸提加严浸提加速浸提极限浸提（具体参考GBT 1688612部分定义）般说模拟浸提接实际某器械采模拟浸提法会求相较浸提体积种情况需极提高沥滤物测定灵敏度满足安全性评价求加严浸提（：更长时间浸提表面积体积超床接触量等）极限浸提（处提极限浸提均指溶剂符合面述前提浸提）获结果等患者实际床程中接受剂量模拟浸提获结果采该方式获沥滤物释放量超毒理学评估允许限量值时结合床实际情况进行分析采模拟浸提研究需注意进行模拟浸提研究时需根毒理学评价求进行特殊试验设计某情况需确定日接触量时需制定24时取样计划获日释放量特殊情况实际条件难实验室进行模拟优先推荐极限浸提法产品属长期接触（Longterm exposure累积接触时间>30天）等时极限浸提法加严浸提排时间释放量测定影响保证测沥滤物器械接触第天第月完全释放患者果通极限浸提加严浸提测定出产品存全部残留量符合安全性评价求般需进行模拟浸提研究企业需加严条件进行述确保该条件获该沥滤物释放量会床条件进入病体量
选择加速浸提时应谨慎果采加速浸提应仔细考虑加速条件浸提动力学浸提物影响建立加速加严子模型概念应加证明形成文件更关浸提方式述选择参考ISO 1099318标准讨
采前述浸提方式外时采方式获拟研究物质分析某医疗器械产品易挥发性机物时采顶空进样分析种分析方法般更加适挥发性沥滤物样够达预期研究目
浸提液制备程中考虑浸提方式外需充分考虑样品选择浸提介质浸提例浸提时间浸提温度浸提方式等选种浸提条件选浸提条件均应引起器械材料目标沥滤物发生化学变化
2样品选择
科学采样获代表性样品关键产品加工制造程会沥滤物释放量产生影响实验室应建立完整采样操作规程采样方法应确认保留相关理记录必时提供相关支持性资料
试验样品优先选择终产品取终产品中代表性样品述终产品相工艺程制材料某情况产品型复杂器械法终产品进行浸提时般选取代表性部分进行浸提然推导出整器械结果代表性部分采方法：果含种材料选取样品中组分占样品例宜该组分占测器械例致选择评价证明器械残留含量高组成部分进行试验时通相原材料相工艺条件加工成终品检测等方式进行
值注意某产品需前现场制备某需通光固化化学固化口腔修复类产品等该类产品样品应严格产品说明书中规定时间浓度剂量等求制备获试验样
3浸提介质
浸提介质选择需考虑素：
（1）床接触介质性质（酸性碱性极性非极性等）例次性输注器具拟输注药物佳提取溶剂输注器具拟输注药品种类繁输注器械床应情况差异法床情况制备检验液样品者药品中某成分已知沥滤物分析存干扰时代溶剂开展研究例聚氯乙烯输注器具中增塑剂DEHP研究通充分证试验研究分析般情况采乙醇水（ρ09373 gmL ~09378 gmL）进行浸提研究
（2）已知物基性质极性溶解特性等结合床接触介质性质初步确定拟采溶剂
（3）浸提介质基性质适时pH值极性特征沸点沥滤物该介质溶解度等例根已知物毒理学推导允许限量值浸提液体积计算浸提液中允许浓度确认该已知物初步确定代溶剂中溶解度够满足该允许浓度求
（4）代溶剂选择适时采试验证明代溶剂提取力应高实际床接触介质采代溶剂获结果满足毒理学风险评估求时采述更加接床实际方式进行评估代溶剂选择应综合考虑述4素机物（金属元素）选择水弱酸性介质作浸提液时仅考虑浸提程中容器考虑实际环境酸性饮料等会口腔医疗器械常接触较酸液体环境进行口腔产品金属离子释放研究时采较酸浸提液参考相关标准指南规定
需说明进行沥滤物分析采浸提介质应进行生物学试验浸提介质区分开适合生物试验浸提介质适合进行化学试验
外应注意进行溶剂选择时应避免溶剂否会研究物质发生反应检测出低实际量异氰酸酯合成聚氨酯材料单体异氰酸酯类单体易水发生水解反应生成胺类物质含聚氨酯材料医疗器械产品中进行异氰酸酯单体安全性研究时采含水溶剂某药物生理盐水溶液乙醇水混合溶剂等种情况获结果般认相反某情况提高检测灵敏度便续分析需浸提液中目标化合物进行衍生化（酯化）进行水解等甚浸提程中时完成述反应种情况需注意反应效率已反应生成物质等素测定结果影响
4浸提体积
浸提体积选择首先应保证浸提液够完全浸没浸提样品次浸提液中沥滤物浓度够满足检测灵敏度求时应避免浓度影响浸提物质进步析出果供试品溶液中测成分浓度超线性范围般需通稀释方法降低测成分浓度行测定
5浸提温度
浸提温度首先应考虑器械床实际温度选择提高温度进行加速浸提加严浸提极限浸提时应注意浸提温度应引起器械材料目标沥滤物发生化学变化
6浸提时间
浸提时间应器械作患者性质接触时间确定模拟产品床实际适时宜特考虑床接触时间
7素
述条件外应考虑否需采动态模拟浸提液循环速度等素采取种浸提条件均需证明器械选浸提条件严等产品预期中带患者风险条件
（三）分析测试方法
某已建立起标准检测方法研究物质优先选标准方法国际标准国家标准等知名技术组织关科技文献期刊中公布方法关科技文献期刊中公布方法前应参指南中方法学验证参数进行验证确保方法适性果确定方法适性应开发合适新方法
标准检测方法沥滤物企业需开发新检测方法进行方法学验证确认工作开发新沥滤物检测方法应根拟研究物质理化性质（包括极性稳定性溶解特性环境敏感性等）浸提选溶剂毒理学评估需精度等合理选择检测仪器检测方法时应进行必方法学验证保证方法满足安全性评价求值注意进行方法验证前宜考虑分析方法系统适应性采色谱法时通常考虑素包括分离度灵敏度拖尾子重复性等
机物（元素）检测方法：电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICPOES）电感耦合等离子体质谱法（ICPMS）原子吸收分光光度法（AAS）离子色谱（IC）等
机物检测方法：高效液相色谱二极阵列检测法（HPLCDAD）高效液相色谱荧光检测法（HPLCFLD）高效液相色谱质谱法（LCMS）离子色谱法（IC）气相色谱氢火焰离子化检测法（GCFID）气相色谱质谱法（GCMS）傅里叶变换红外光谱法（FTIR）等
浸提液中沥滤物含量较低微量痕量分析分析方法足够灵敏采浸提液直接进行分析测定需富集处理直接测定提取液模拟提取液分析方法灵敏度达检测求时常检测样处理方法：（1）氮吹浓缩（般适机溶剂）需注意氮吹气流速度温度（2）减压浓缩富集：采减压旋转蒸发浓缩方法制备检测样需注意防止温度高影响样中测物稳定性避免样富集处理程中测物进步降解情况发生时需考虑测物挥发性测定准确性影响（3）液相固相萃取：提取液模拟提取液进行液相固相萃取需注意液相萃取溶剂固相填料洗脱溶剂选择建议采加标方法确保测物效富集（4）衍生化：提高测物测性选择适宜衍生化试剂测物进行衍生化处理
果采新开发方法进行测定需项目（参见第四部分方法学验证资料）开展方法学验证果修改采现文献方法需根修改容参选择（四）方法学验证资料中项目进行方法学验证说明
研究报告中包含采详细测试方法步骤外应明确仪器信息仪器设置参数标准物质品信息
（四）方法学验证资料
定量分析应进行方法学验证验证目证明采方法满足检测基求药典（中国药典美国药典等）药品注册技术求国际协调会（ICH）指南中均出特定定量分析验证容般包括方法准确度精密度专属性线性灵敏度（检测限定量限）等
需说明方法开发验证程中需考虑基质效应影响基质效应指分析物浓度质量测定程中样品中化合物种种综合影响需验证采开发方法测定沥滤物含量时会成分存拟研究物质造成干扰
1专属性
专属性指存组分沥滤物降解物基质等存时分析物准确测定力评价方法否正确鉴定检测出测物种方法宜采适宜方法专属性进行验证排种稀释剂基质降解产物杂质等干扰色谱方法中采典型色谱图证明专属性
2线性
线性指设计范围测定响应值样品中测物浓度（量）成例关系程度定量测量基础线性关系应信号分析物浓度含量做图根图形否线性进行评价果线性关系适统计方法估算试验结果二法必时响应信号数学转换进行线性回计算者采描述浓度含量响应关系非线性模型说明
建立线性标准品品贮备液精确稀释分精密称取标准品品制备系列标准溶液方法进行测定建议少制备5浓度品溶液时应出回方程相关系数（般099复杂基质痕量分析时接受范围适放宽）方法应证明合理性
需说明建立方法程中线性范围越宽越实际宽线性范围会操作时方便增加测量误差根目标物浓度确定合适工作曲线范围
3范围
范围指分析方法达定精密度准确度线性求时高低浓度量区间特定范围般线性研究中赖分析方法应目选择方法应保证实际样中测沥滤物浓度线性范围器械中沥滤物定量限时应结合浸提液制备时浸提例否进行富集等素确认毒理学评估数值转化溶液浓度否设定线性范围尤器械适群童婴甚早产等群线性低点设置更应关注否够满足该类群毒理学评估结果求果供试品溶液中测成分浓度超线性范围般需通稀释方法降低测成分浓度测定
4检测限（LOD）
检测限指样品中测物检测出低量方法检测限必须满足测物毒理学评估数值求沥滤物限度浓度应检测限应采适宜方法考察检测限常评估方法两种面列方法外验证方法接受
（1）信噪法
该方法仅适显示基线噪音分析方法信噪测定通较含已知低浓度分析物样品空白样品测试信号计算分析物确切检测浓度信噪3121时检测限度通常接受
（2）基响应值标准偏差标准曲线斜率法
检测限（LOD）表示：LOD33δS
δ：响应值偏差
S：标准曲线斜率
斜率S分析物标准曲线估算δ值种途径估算通空白样品次分析然计算响应值标准偏差
5定量限（LOQ）
定量限指样品中测物定量测定低量测定结果应符合准确度精密度求常评估方法两种面列方法外验证方法接受
（1）信噪法
该方法仪适显示基线噪音分析方法信噪测定通较含已知低浓度分析物样品空白样品测定信号计算测物够准确定量浓度典型信噪101
（2）基响应值标准偏差标准曲线斜率法
定量限（LOQ）表示：LOQ10δS
δ：响应值偏差
S：标准曲线斜率
斜率S分析物标准曲线估算δ值种途径估算通空白样品次分析然计算响应值标准偏差
通常情况目标分析物含量接零时候需确定方法检测限定量限分析物浓度远LOQ时没必评估方法LODLOQ浓度接LODLOQ痕量超痕量检测报告未检出时需利LODLOQ进行风险评估法规决策时实验室应确定LODLOQ
6精密度
精密度指规定条件份均匀供试品检验液次取样测定结果间接程度精密度般偏差标准偏差相标准偏差表示考察方法般进行重复性研究重复性指分析员相条件配制份相浓度供试品溶液进行测试般供试品检验液应立检测应验证贮存条件浸提液稳定性均性
关沥滤物测定般应采重复性精密度进行考察评价方法：
方法规定线性范围少测定9次分采标准曲线范围高中低3种浓度供试品溶液重复测定3次
含量沥滤物精密度考察接受范围参表1进行考察复杂基质更低浓度分析时接受范围适放宽
表1 精密度考察接受范围
测组分含量
重复性（RSD）
10 μgL
15
1 mgL
8
10 mgL
6
100 mgL
4
1000 mgL
3
7准确度
准确度指采该方法测定结果真实值参考值接程度通常回收率评价验证时般求浓度样品进行行测定计算均回收率回收率试验样品含测成分空白样品采加标回收率试验样品处理步骤分析结果理值值采加标回收率试验加标样品浓度应覆盖线性范围高中低浓度分计算均回收率均回收率外应考察测试样数离散程度般相标准偏差（RSD）表示般说分析水接受回收率RSD范围实验室方法回收率偏差范围评价参见表2复杂基质更低浓度分析时接受范围适放宽
表2 方法回收率偏差范围
测组分含量
回收率（）
10 μgL
70~125
1 mgL
75~120
10 mgL
80~115
100 mgL
85~110
1000 mgL
90~108
（五）方法转移确认
方法转移指建立合适分析方法方法进行验证新实验室采该方法进行检验前应进行方法性测试性测试需考虑素包括样品数量浓度级重复次数等方法确认证明验证方法适次检验程测样品时应证明方法员力正确操作国际标准国家标准发布方法者已建立验证方法确认容根方法身特点检验员方法操作熟练程度检验实验室确定美国药典（USP）附录〈1226〉药典分析方法确认（verification of compendial methods）中分析方法确认需确认容出指导意见处赘述
（六）方法验证
某情况原材料合成工艺改变分析方法发生改变等企业应进行充分风险评估根评估结果考虑否需分析方法次进行全面部分验证确保分析方法行
原材料合成工艺源发生改变时引入新物质原沥滤物检测方法专属性准确度需重新进行验证证明新引入物质原沥滤物含量测定干扰
某项目分析方法发生改变时采高效液相色谱法测定含量检测波长发生改变重新进行检测限专属性准确度精密度线性等容验证时应进行方法改变前结果研究证明变更方法合理行
（七）数求
前述取样仪器标准品品信息色谱柱仪器校准等均应记录应通种方式确保真实准确完整追溯确保够完整重现数产生步骤序防止漏记意涂改伪造编造数
（八）报告容
应包括测定试验述试验方案试验报告中试验述应说明产品基信息（材料组成体接触途径接触时间等）沥滤物基信息样品制备浸提条件描述选择测定方法源适性述测定方法验证确认报告试验方案应包括：样品制备浸提条件测试方法数分析方案试验报告应报告详细测试方法（包括设备试剂源样品制备步骤必时附图）测试结果数处理结典型性图谱等
四参考文献
1GBT274172017 合格评定 化学分析方法确认验证指南[S]
2ICHValidation of Analytical Procedures Text and Methodology Q2（R1）
3国家药典委员会中华民国药典[M]四部北京中国医药科技出版社2015374378
4 ISO1099312018 Biological evaluation of medical devices Part 1 Evaluation and testing within a risk management process[S]
5 GBT16886122017 医疗器械生物学评价 第12部分：样品制备参材料[S]
6 GBT16886182011医疗器械生物学评价 第18部分：材料化学表征[S]
7 GBT16886172005医疗器械生物学评价 第17部分：沥滤物允许限量建立[S]
8 USP35<1226>：Verification of compendial methods
9许明哲黄宝斌杨青云等 分析方法确认容介绍[J] 药物分析杂志201535（1）183189
10许明哲黄宝斌杨青云等 分析方法验证转移确认概念解析[J] 药物分析杂志 201535（01）169175
11ISOIEC 170252017General requirements for the competence of testing and calibration laboratories[S]
五起草单位
指导原国家药品监督理局医疗器械技术审评中心编写负责解释
附录
医疗器械已知沥滤物测定般流程
注：
沥滤物源仅器械原材料工艺信息中提供添加剂单体加工助剂身某情况器械原材料生产制造贮存等程中产生述化学物质水解降解反应产物等宜时纳入沥滤物风险评估考虑
释放量测定
该添加剂添加总量否超安全限量
该添加剂需
进步评估
否
浸提研究
否
确认该沥滤物否添加剂
建立方法进行方法学验证
否
标准方法测定
释放量
否标准检测方法
根毒理学接受限度形成完整毒理学评价报告
释放量
1查阅沥滤物理化性质产品预期接触方式
2选择合适样品
3确定合理浸提方式
4选择合适浸提溶剂
5时间温度体积否需动态浸提等条件选择
文档香网(httpswwwxiangdangnet)户传
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医疗器械已知沥滤物测定方法验证
确认注册技术审查指导原
医疗器械沥滤物（Leachables）指医疗器械材料床程中释放出物质统称沥滤物般包括灭菌残留剂工艺残留物降解产物材料中单体添加剂（包括稳定剂抗氧化剂增塑剂着色剂等）医疗器械产品体接触发挥作程中沥滤物短期长期体产生安全性方面危害
沥滤物安全性评价首务建立拟研究物质允许限量（Allowable limit）次应模拟床坏环境测定释放量（Released amount）根释放量否超该产品该预期途允许限量形成完整沥滤物安全性研究报告中沥滤物释放量测定方法设计方法学验证评价沥滤物安全性研究报告质量结果性重
指导原医疗器械已知沥滤物测定方法研究般求申请者应具体产品特性拟研究沥滤物性质注册申报资料容进行充实细化注册申请应具体沥滤物特性分析方法确定释放量测定方法设计方法学验证参数具体容否适适需具体阐述理相应科学
指导原旨帮助指导注册申请医疗器械产品注册申报资料进行准备满足技术审评基求时助审评机构该类产品进行科学规范审评提高审评工作质量效率
指导原注册申请审查员指导性文件 包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采需提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
指导原适医疗器械注册申报时已知沥滤物释放量研究产品技术审评参考
指导原仅适已知沥滤物研究已知沥滤物信息通途径获：（1）原材料供应商处获材料组成信息预测潜沥滤物（2）通生产工艺文件获额外加工助剂信息例脱模剂粘合剂抛光膏等（3）通已医疗器械材料标准文献等资料查阅获潜沥滤物信息（4）通浸提试验（Extraction study）获信息预测潜沥滤物
值注意沥滤物源仅器械原材料工艺信息中提供添加剂单体加工助剂身某情况器械原材料生产制造贮存等程中产生述化学物质水解降解反应产物等宜时纳入沥滤物风险评估考虑
指导原适未知沥滤物测定研究部分容参考
二已知沥滤物安全性研究基步骤
应首先确认该已知沥滤物否原材料终医疗器械生产程中添加添加剂抗氧化剂稳定剂等成分果应进步确认该添加剂原材料终医疗器械中添加总量否超该已知沥滤物允许限量果未超般需该沥滤物身安全性做进步研究果超允许限量应模拟床实际恶劣环境通浸提试验研究获释放量根允许限量形成完整安全性评价报告（具体参考附录流程图）
三注册申报资料求
（）相关器械描述已知沥滤物信息
企业应充分收集提供申报器械拟研究沥滤物相关信息产品信息包括产品物理形态（液体凝聚固体等）已知沥滤物组件材料器械中例（例表面积重量计算适）产品床接触方式方式累积接触时间预期途等已知沥滤物基信息包括：化学名称化学式结构式CAS号（）源终医疗器械中加工方式途（适时）添加量（适）应提供沥滤物理化性酸碱性密度熔点沸点溶解特性相应溶解度极性特性等特需注意通浸提研究获沥滤物信息应提供该浸提研究试验条件步骤等资料
（二）浸提液制备述
1浸提方式选择
沥滤物床程中医疗器械材料中释放出化学物质然实际床条件挑战进行医疗器械沥滤物研究时部分器械说难获床实际时研究数特长期植入类器械某情况通浸提试验代沥滤物研究采浸提方式制备浸提液进行已知沥滤物测定务必浸提方式进行述证明浸提条件严模拟器械床坏条件进行浸提方式选择前应首先建立产品坏情况条件基信息包括接触群接触时间接触介质接触环境方式等
常浸提方式包括模拟浸提加严浸提加速浸提极限浸提（具体参考GBT 1688612部分定义）般说模拟浸提接实际某器械采模拟浸提法会求相较浸提体积种情况需极提高沥滤物测定灵敏度满足安全性评价求加严浸提（：更长时间浸提表面积体积超床接触量等）极限浸提（处提极限浸提均指溶剂符合面述前提浸提）获结果等患者实际床程中接受剂量模拟浸提获结果采该方式获沥滤物释放量超毒理学评估允许限量值时结合床实际情况进行分析采模拟浸提研究需注意进行模拟浸提研究时需根毒理学评价求进行特殊试验设计某情况需确定日接触量时需制定24时取样计划获日释放量特殊情况实际条件难实验室进行模拟优先推荐极限浸提法产品属长期接触（Longterm exposure累积接触时间>30天）等时极限浸提法加严浸提排时间释放量测定影响保证测沥滤物器械接触第天第月完全释放患者果通极限浸提加严浸提测定出产品存全部残留量符合安全性评价求般需进行模拟浸提研究企业需加严条件进行述确保该条件获该沥滤物释放量会床条件进入病体量
选择加速浸提时应谨慎果采加速浸提应仔细考虑加速条件浸提动力学浸提物影响建立加速加严子模型概念应加证明形成文件更关浸提方式述选择参考ISO 1099318标准讨
采前述浸提方式外时采方式获拟研究物质分析某医疗器械产品易挥发性机物时采顶空进样分析种分析方法般更加适挥发性沥滤物样够达预期研究目
浸提液制备程中考虑浸提方式外需充分考虑样品选择浸提介质浸提例浸提时间浸提温度浸提方式等选种浸提条件选浸提条件均应引起器械材料目标沥滤物发生化学变化
2样品选择
科学采样获代表性样品关键产品加工制造程会沥滤物释放量产生影响实验室应建立完整采样操作规程采样方法应确认保留相关理记录必时提供相关支持性资料
试验样品优先选择终产品取终产品中代表性样品述终产品相工艺程制材料某情况产品型复杂器械法终产品进行浸提时般选取代表性部分进行浸提然推导出整器械结果代表性部分采方法：果含种材料选取样品中组分占样品例宜该组分占测器械例致选择评价证明器械残留含量高组成部分进行试验时通相原材料相工艺条件加工成终品检测等方式进行
值注意某产品需前现场制备某需通光固化化学固化口腔修复类产品等该类产品样品应严格产品说明书中规定时间浓度剂量等求制备获试验样
3浸提介质
浸提介质选择需考虑素：
（1）床接触介质性质（酸性碱性极性非极性等）例次性输注器具拟输注药物佳提取溶剂输注器具拟输注药品种类繁输注器械床应情况差异法床情况制备检验液样品者药品中某成分已知沥滤物分析存干扰时代溶剂开展研究例聚氯乙烯输注器具中增塑剂DEHP研究通充分证试验研究分析般情况采乙醇水（ρ09373 gmL ~09378 gmL）进行浸提研究
（2）已知物基性质极性溶解特性等结合床接触介质性质初步确定拟采溶剂
（3）浸提介质基性质适时pH值极性特征沸点沥滤物该介质溶解度等例根已知物毒理学推导允许限量值浸提液体积计算浸提液中允许浓度确认该已知物初步确定代溶剂中溶解度够满足该允许浓度求
（4）代溶剂选择适时采试验证明代溶剂提取力应高实际床接触介质采代溶剂获结果满足毒理学风险评估求时采述更加接床实际方式进行评估代溶剂选择应综合考虑述4素机物（金属元素）选择水弱酸性介质作浸提液时仅考虑浸提程中容器考虑实际环境酸性饮料等会口腔医疗器械常接触较酸液体环境进行口腔产品金属离子释放研究时采较酸浸提液参考相关标准指南规定
需说明进行沥滤物分析采浸提介质应进行生物学试验浸提介质区分开适合生物试验浸提介质适合进行化学试验
外应注意进行溶剂选择时应避免溶剂否会研究物质发生反应检测出低实际量异氰酸酯合成聚氨酯材料单体异氰酸酯类单体易水发生水解反应生成胺类物质含聚氨酯材料医疗器械产品中进行异氰酸酯单体安全性研究时采含水溶剂某药物生理盐水溶液乙醇水混合溶剂等种情况获结果般认相反某情况提高检测灵敏度便续分析需浸提液中目标化合物进行衍生化（酯化）进行水解等甚浸提程中时完成述反应种情况需注意反应效率已反应生成物质等素测定结果影响
4浸提体积
浸提体积选择首先应保证浸提液够完全浸没浸提样品次浸提液中沥滤物浓度够满足检测灵敏度求时应避免浓度影响浸提物质进步析出果供试品溶液中测成分浓度超线性范围般需通稀释方法降低测成分浓度行测定
5浸提温度
浸提温度首先应考虑器械床实际温度选择提高温度进行加速浸提加严浸提极限浸提时应注意浸提温度应引起器械材料目标沥滤物发生化学变化
6浸提时间
浸提时间应器械作患者性质接触时间确定模拟产品床实际适时宜特考虑床接触时间
7素
述条件外应考虑否需采动态模拟浸提液循环速度等素采取种浸提条件均需证明器械选浸提条件严等产品预期中带患者风险条件
（三）分析测试方法
某已建立起标准检测方法研究物质优先选标准方法国际标准国家标准等知名技术组织关科技文献期刊中公布方法关科技文献期刊中公布方法前应参指南中方法学验证参数进行验证确保方法适性果确定方法适性应开发合适新方法
标准检测方法沥滤物企业需开发新检测方法进行方法学验证确认工作开发新沥滤物检测方法应根拟研究物质理化性质（包括极性稳定性溶解特性环境敏感性等）浸提选溶剂毒理学评估需精度等合理选择检测仪器检测方法时应进行必方法学验证保证方法满足安全性评价求值注意进行方法验证前宜考虑分析方法系统适应性采色谱法时通常考虑素包括分离度灵敏度拖尾子重复性等
机物（元素）检测方法：电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICPOES）电感耦合等离子体质谱法（ICPMS）原子吸收分光光度法（AAS）离子色谱（IC）等
机物检测方法：高效液相色谱二极阵列检测法（HPLCDAD）高效液相色谱荧光检测法（HPLCFLD）高效液相色谱质谱法（LCMS）离子色谱法（IC）气相色谱氢火焰离子化检测法（GCFID）气相色谱质谱法（GCMS）傅里叶变换红外光谱法（FTIR）等
浸提液中沥滤物含量较低微量痕量分析分析方法足够灵敏采浸提液直接进行分析测定需富集处理直接测定提取液模拟提取液分析方法灵敏度达检测求时常检测样处理方法：（1）氮吹浓缩（般适机溶剂）需注意氮吹气流速度温度（2）减压浓缩富集：采减压旋转蒸发浓缩方法制备检测样需注意防止温度高影响样中测物稳定性避免样富集处理程中测物进步降解情况发生时需考虑测物挥发性测定准确性影响（3）液相固相萃取：提取液模拟提取液进行液相固相萃取需注意液相萃取溶剂固相填料洗脱溶剂选择建议采加标方法确保测物效富集（4）衍生化：提高测物测性选择适宜衍生化试剂测物进行衍生化处理
果采新开发方法进行测定需项目（参见第四部分方法学验证资料）开展方法学验证果修改采现文献方法需根修改容参选择（四）方法学验证资料中项目进行方法学验证说明
研究报告中包含采详细测试方法步骤外应明确仪器信息仪器设置参数标准物质品信息
（四）方法学验证资料
定量分析应进行方法学验证验证目证明采方法满足检测基求药典（中国药典美国药典等）药品注册技术求国际协调会（ICH）指南中均出特定定量分析验证容般包括方法准确度精密度专属性线性灵敏度（检测限定量限）等
需说明方法开发验证程中需考虑基质效应影响基质效应指分析物浓度质量测定程中样品中化合物种种综合影响需验证采开发方法测定沥滤物含量时会成分存拟研究物质造成干扰
1专属性
专属性指存组分沥滤物降解物基质等存时分析物准确测定力评价方法否正确鉴定检测出测物种方法宜采适宜方法专属性进行验证排种稀释剂基质降解产物杂质等干扰色谱方法中采典型色谱图证明专属性
2线性
线性指设计范围测定响应值样品中测物浓度（量）成例关系程度定量测量基础线性关系应信号分析物浓度含量做图根图形否线性进行评价果线性关系适统计方法估算试验结果二法必时响应信号数学转换进行线性回计算者采描述浓度含量响应关系非线性模型说明
建立线性标准品品贮备液精确稀释分精密称取标准品品制备系列标准溶液方法进行测定建议少制备5浓度品溶液时应出回方程相关系数（般099复杂基质痕量分析时接受范围适放宽）方法应证明合理性
需说明建立方法程中线性范围越宽越实际宽线性范围会操作时方便增加测量误差根目标物浓度确定合适工作曲线范围
3范围
范围指分析方法达定精密度准确度线性求时高低浓度量区间特定范围般线性研究中赖分析方法应目选择方法应保证实际样中测沥滤物浓度线性范围器械中沥滤物定量限时应结合浸提液制备时浸提例否进行富集等素确认毒理学评估数值转化溶液浓度否设定线性范围尤器械适群童婴甚早产等群线性低点设置更应关注否够满足该类群毒理学评估结果求果供试品溶液中测成分浓度超线性范围般需通稀释方法降低测成分浓度测定
4检测限（LOD）
检测限指样品中测物检测出低量方法检测限必须满足测物毒理学评估数值求沥滤物限度浓度应检测限应采适宜方法考察检测限常评估方法两种面列方法外验证方法接受
（1）信噪法
该方法仅适显示基线噪音分析方法信噪测定通较含已知低浓度分析物样品空白样品测试信号计算分析物确切检测浓度信噪3121时检测限度通常接受
（2）基响应值标准偏差标准曲线斜率法
检测限（LOD）表示：LOD33δS
δ：响应值偏差
S：标准曲线斜率
斜率S分析物标准曲线估算δ值种途径估算通空白样品次分析然计算响应值标准偏差
5定量限（LOQ）
定量限指样品中测物定量测定低量测定结果应符合准确度精密度求常评估方法两种面列方法外验证方法接受
（1）信噪法
该方法仪适显示基线噪音分析方法信噪测定通较含已知低浓度分析物样品空白样品测定信号计算测物够准确定量浓度典型信噪101
（2）基响应值标准偏差标准曲线斜率法
定量限（LOQ）表示：LOQ10δS
δ：响应值偏差
S：标准曲线斜率
斜率S分析物标准曲线估算δ值种途径估算通空白样品次分析然计算响应值标准偏差
通常情况目标分析物含量接零时候需确定方法检测限定量限分析物浓度远LOQ时没必评估方法LODLOQ浓度接LODLOQ痕量超痕量检测报告未检出时需利LODLOQ进行风险评估法规决策时实验室应确定LODLOQ
6精密度
精密度指规定条件份均匀供试品检验液次取样测定结果间接程度精密度般偏差标准偏差相标准偏差表示考察方法般进行重复性研究重复性指分析员相条件配制份相浓度供试品溶液进行测试般供试品检验液应立检测应验证贮存条件浸提液稳定性均性
关沥滤物测定般应采重复性精密度进行考察评价方法：
方法规定线性范围少测定9次分采标准曲线范围高中低3种浓度供试品溶液重复测定3次
含量沥滤物精密度考察接受范围参表1进行考察复杂基质更低浓度分析时接受范围适放宽
表1 精密度考察接受范围
测组分含量
重复性（RSD）
10 μgL
15
1 mgL
8
10 mgL
6
100 mgL
4
1000 mgL
3
7准确度
准确度指采该方法测定结果真实值参考值接程度通常回收率评价验证时般求浓度样品进行行测定计算均回收率回收率试验样品含测成分空白样品采加标回收率试验样品处理步骤分析结果理值值采加标回收率试验加标样品浓度应覆盖线性范围高中低浓度分计算均回收率均回收率外应考察测试样数离散程度般相标准偏差（RSD）表示般说分析水接受回收率RSD范围实验室方法回收率偏差范围评价参见表2复杂基质更低浓度分析时接受范围适放宽
表2 方法回收率偏差范围
测组分含量
回收率（）
10 μgL
70~125
1 mgL
75~120
10 mgL
80~115
100 mgL
85~110
1000 mgL
90~108
（五）方法转移确认
方法转移指建立合适分析方法方法进行验证新实验室采该方法进行检验前应进行方法性测试性测试需考虑素包括样品数量浓度级重复次数等方法确认证明验证方法适次检验程测样品时应证明方法员力正确操作国际标准国家标准发布方法者已建立验证方法确认容根方法身特点检验员方法操作熟练程度检验实验室确定美国药典（USP）附录〈1226〉药典分析方法确认（verification of compendial methods）中分析方法确认需确认容出指导意见处赘述
（六）方法验证
某情况原材料合成工艺改变分析方法发生改变等企业应进行充分风险评估根评估结果考虑否需分析方法次进行全面部分验证确保分析方法行
原材料合成工艺源发生改变时引入新物质原沥滤物检测方法专属性准确度需重新进行验证证明新引入物质原沥滤物含量测定干扰
某项目分析方法发生改变时采高效液相色谱法测定含量检测波长发生改变重新进行检测限专属性准确度精密度线性等容验证时应进行方法改变前结果研究证明变更方法合理行
（七）数求
前述取样仪器标准品品信息色谱柱仪器校准等均应记录应通种方式确保真实准确完整追溯确保够完整重现数产生步骤序防止漏记意涂改伪造编造数
（八）报告容
应包括测定试验述试验方案试验报告中试验述应说明产品基信息（材料组成体接触途径接触时间等）沥滤物基信息样品制备浸提条件描述选择测定方法源适性述测定方法验证确认报告试验方案应包括：样品制备浸提条件测试方法数分析方案试验报告应报告详细测试方法（包括设备试剂源样品制备步骤必时附图）测试结果数处理结典型性图谱等
四参考文献
1GBT274172017 合格评定 化学分析方法确认验证指南[S]
2ICHValidation of Analytical Procedures Text and Methodology Q2（R1）
3国家药典委员会中华民国药典[M]四部北京中国医药科技出版社2015374378
4 ISO1099312018 Biological evaluation of medical devices Part 1 Evaluation and testing within a risk management process[S]
5 GBT16886122017 医疗器械生物学评价 第12部分：样品制备参材料[S]
6 GBT16886182011医疗器械生物学评价 第18部分：材料化学表征[S]
7 GBT16886172005医疗器械生物学评价 第17部分：沥滤物允许限量建立[S]
8 USP35<1226>：Verification of compendial methods
9许明哲黄宝斌杨青云等 分析方法确认容介绍[J] 药物分析杂志201535（1）183189
10许明哲黄宝斌杨青云等 分析方法验证转移确认概念解析[J] 药物分析杂志 201535（01）169175
11ISOIEC 170252017General requirements for the competence of testing and calibration laboratories[S]
五起草单位
指导原国家药品监督理局医疗器械技术审评中心编写负责解释
附录
医疗器械已知沥滤物测定般流程
注：
沥滤物源仅器械原材料工艺信息中提供添加剂单体加工助剂身某情况器械原材料生产制造贮存等程中产生述化学物质水解降解反应产物等宜时纳入沥滤物风险评估考虑
释放量测定
该添加剂添加总量否超安全限量
该添加剂需
进步评估
否
浸提研究
否
确认该沥滤物否添加剂
建立方法进行方法学验证
否
标准方法测定
释放量
否标准检测方法
根毒理学接受限度形成完整毒理学评价报告
释放量
1查阅沥滤物理化性质产品预期接触方式
2选择合适样品
3确定合理浸提方式
4选择合适浸提溶剂
5时间温度体积否需动态浸提等条件选择
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