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附件

急性心力衰竭治疗药物床试验技术指导原

前言
急性心力衰竭（Acute Heart FailureAHF）系心脏结构
功异常致心力衰竭症状体征骤然发生短期迅
速加重组床综合征文中急性心力衰竭（AHF）
指伴伴已知心脏病急性左心室衰竭左右心室衰竭
存床实践中急性心力衰竭分：（1）新发急性心力衰竭
（2）急性失代偿性心力衰竭（Acute Decompensated Heart Failure
ADHF）前治疗控制慢性心力衰竭发生急性加重
急性心力衰竭病包括急性冠状动脉综合征（Acute
Coronary SyndromeACS）瓣膜性心脏病心肌病高血压
急症等心房颤动严重心律失常急性发作感染 AHF
重诱AHF 心脏手术非心脏手术围术期发生
心脏收缩功障碍舒张功障碍心脏负荷重均导致急性
心力衰竭孤立性急性右室心衰病治疗方面形式
AHF 未指南中特阐述
AHF 床表现呼吸困难水肿严重出现
症状持续性低血压肺水肿心源性休克围术期 AHF
类特定心衰类型般难心衰症状进行评估采
床指标进行评价AHF 病病理生理学影
响治疗策略影响床试验设计AHF
治疗目标快速缓解改善症状稳定床状态消诱纠
正潜病减少发症降低心衰住院率降低心血死亡
率全死亡率
指导原治疗急性心力衰竭药物床试验中关键—— 2 —

容进行阐述旨关新药床试验设计实施评价提
供般性技术指导指导原适 AHF 干预方
法包括心脏起搏动脉球囊反搏左心室辅助装置等
适单纯治疗急性右心室衰竭药物
申请进行床试验时应结合申报药物已研究基础
国相关法规应指导原时应参国家食品
药品监督理部门发布相关指导原进行包括药物
床试验般考虑指导原（国家食品药品监督理总局通告
2017 年第 11 号）化学药物床药代动力学研究技术指导原
（国食药监注〔2005〕106 号）药物床试验生物统计学技术
指导原（国家食品药品监督理局通告 2016 年第 93 号）等
二研究群
应根试验药物拟定适应症确定目标群制定严格受
试者入选排标准纳入患者某床特点具质性
降低种干扰素试验结果影响果患者心衰病
类型病理生理状态（收缩压肾功）等存差异会
影响药物疗效试验结果考虑分层机
确定 AHF 诊断标准考虑容：（1）器质性心
脏病病史客观证（2）新发者急剧加重心衰症状（呼
吸困难）体征（肺部啰音水肿）（3）辅助检查包
括心电图（ElectrocardiogramECG）胸部 X 线摄片生物学
标志物超声心动图等
（）症状体征
呼吸困难气促 AHF 症状患者伴发意识障
碍外原慢性充血性心力衰竭（Chronic Congestive Heart
FailureCHF）急性恶化患者中疲乏水钠潴留等更
明显AHF 常见症状体征包括：
淤血症状体征
左心衰竭：端坐呼吸夜间阵发性呼吸困难肺部湿啰音伴— 3 ——

伴外周水肿等
右心衰竭：颈静脉充盈怒张外周水肿肝淤血肿肝
颈静脉回流征阳性腹水等
全心衰竭：包括左心衰竭右心衰竭症状体征
低灌注症状体征
肢端湿冷少尿意识障碍倦怠低血压等
（二）影学表现
淤血体征 AHF 诊断基线确定时重胸部 X 线摄片
AHF 诊断分类肺淤血肺水肿提供
（三）心功异常
根患者病情选择刻早期者择期超声心动图检查
超声心动图提供心脏结构功等方面信息射血分数降低
性心衰（Heart FailureReduced Ejection FractionHFrEFLVEF
＜40）射血分数保留性心衰（Heart FailurePreserved Ejection
FractionHfpEFLVEF≥50）患 者疾病进程预存差异
试验中时包含 HFrEF 组 HFpEF 组推荐分
层机法床存种 LVEF 定量半定量测定方法目前
应双面法（改进 Simpson 法）左室体积定量 EF
值计算
病情稳定心脏核磁扫描评价心脏结构功尤
定量纤维化左室重构左室质量方面独特价值
（四）B 型利钠肽N 末端 B 型利钠肽原
B 型利钠肽（Natriuretic PeptideBNP） N 末端 B 型利钠肽
原（Nterminal Probrain Natriuretic PeptideNTproBNP）阴性
预测方面更具价值应患者初诊时快检测事先规定
截点值BNPNTproBNP 作入选排患者指标
BNPNTproBNP 具高度敏感性受种心源性（快速性心律
失常急性冠脉综合征肺动脉栓塞心肌炎心肌病等）非
心源性素（高龄缺血性卒中肾功全等）影响—— 4 —

难规定诊断 AHF 统水研究结果显示根年龄
肾功全进行分层划分截点值定价值年龄＜
50 岁50~75 岁＞75 岁群推荐 NTproBNP 诊断 AHF
截点值分 450 pgml900 pgml 1800pgml肾功全
［肾球滤率（Glomerular Filtration RateGFR）＜60 mlmin］
时 NTproBNP＞1200pgmlNTproBNP<300pgml 时排 AHF
外暂推荐 BNPNTproBNP 作分层预指标
（五）血流动力学异常
创血流动力学监测（通心脏漂浮导检查）助
明确诊断通常采血流动力学指标肺毛细血楔压
（Pulmonary Capillary Wedge PressurePCWP）心 脏 指 数
（Cardiac IndexCI）心输出量（Cardiac OutputCO）右房
压体循环血阻力（Systemic Vascular ResistanceSVR）肺
循环血阻力（Pulmonary Vascular ResistancePVR）AHF
入选标准般采 PCWP>15mmHg CI<22Lminm2基线
血流动力学指标研究早期阶段作入选标准助监测
病情变化治疗反应
三药时间试验周期
治疗 AHF 药物快速改善患者血流动力学异
常缓解减轻症状降低死亡率药时间常数时
数日进行静脉注射药时疗程般 6～48 时偶尔
超 48 时（ 72 时）试验方案中应阐明药疗
程制定长期静脉药需进行风险效益评估
试验周期取决药疗程试验目（改善症状降低死
亡率）般求访治疗 30 天收集死亡次住院
严重良事件数必时应继续访获 1 年死亡
数等
四疗效终点指标
AHF 药物试验中般根短期长期疗效指标变化— 5 ——

评估药物疗效短期（数时数天）疗效指标包括症
状（呼吸困难）体征变化情况AHF 患者死亡率（全死
亡心血死亡猝死）较高效性终点
效性指标包括心衰恶化心衰恶化次入院率院外生存天
数（存活未住院天数） NTpro BNP 等生物学标志物（目
前生物学标志物作代指标价值尚未证实）
AHF 病决定效性评估容分心
衰相关非心衰相关两类评估容例继发心肌缺
血事件 AHF（稳定性心绞痛急性心肌梗死）否降低缺
血相关事件首评估容总应根试验新药药理学
作作机制药疗程研究目拟研究适应症病
发病机制等选择合理疗效终点指标
（）疗效终点
1死亡
全死亡首选疗效终点选择心血死亡
疗效终点应全死亡作次疗效终点
然 AHF 治疗通常短期药需收集关死亡全面
信息包括（1）院死亡：住院期间院死亡（2）30 天
死亡（3）60～90 天死亡（4）6 月 1 年死亡访周
期应根研究药物药理作作机制治疗疗程定选择
死亡作终点时样量较访时间较长短期
长期试验均鼓励采确定终点试验设计
2呼吸困难
短期药物（≤7 天）果研究药物死亡利影
响采短期床试验设计心衰症状改善作
疗效终点
呼吸困难 AHF 患者症状呼吸困难改善情况
床体征整体病情改善相致时呼吸困难持续改善
（住院期间）作早期床试验效性终点获—— 6 —

呼吸困难症状持续改善力证应基药物特点时
间点症状进行评价
AHF 药物床试验中呼吸困难症状常
3 点5 点 7 点量表分级系统（分改善改变恶化）进
行评价VAS 量表（Visual Analog Scale） 5 级7 级 Likert
量表（Likert Scale） AHF 试验中广泛呼吸困难评价
指标呼吸困难评价量表基线呼吸困难指数（Baseline
Dyspnoea IndexBDI）短暂呼吸困难指数（Transition Dyspnoea
IndexTDI）均需心力衰竭患者中进行适验
证选方法需进行证事先定义试验设计前应
确定评估方法效性合理性时预先确定参考标准
呼吸困难床评估较困难时结合血流动力学指标
改善肺淤血充血体征改善整体床状态改善进行评估
建议结合研究者进行症状体征评估综合评价
PCWP 降低影学检查（胸部 X 线片）肺淤血充血体征
减轻均客观指标作效性支持性证
3联合终点复合终点
联合终点（Coprimary Endpoints）症状体征死
亡率发病率等种终点联合成联合终点选择需考
虑选检测方法否具床意义时需考虑研究药物药
理学作预期获益症状死亡作联合终点时应该
确保检查时间试验周期否合适某情况呼吸困难淤
血体征变化者总体床情况客观评估作联合
终点研究早期阶段探索性研究中床事件
生存情况关时呼吸困难 PCWP 作联合终
点Ⅲ期床试验中通常选择血流动力学指标作终点
关键性研究中鼓励血流动力学指标作联合终点
复合终点（Composite Endpoints）系数客观床事件构
成终点组成成分应保持致性适验证例— 7 ——

死亡 AHF 次入院（次入院原应心力衰竭相
关需预先定义）组成复合终点外根 AHF 病
采心血良事件（ Major Adverse
Cardiovascular EventsMACE）构成复合终点作终点
应该保持定义前致
（二）次疗效终点
1心血死亡非心血死亡
心血死亡包括心源性猝死心肌梗死心律失常心力衰
竭恶化等导致死亡非心血死亡栓塞脑血意
外（卒中）等导致死亡
改善患者死亡率改善生存质量症状床研究
定价值应提供远期死亡率（尤全死亡）信息
短期药物试验中（天周）呼吸困难设终点时
应该相似时间点评估死亡率（全死亡）作次
终点
2心力衰竭住院
缩短心衰住院时间延长患者出院心衰次入院
时间均急性心衰药物治疗重目标作次终点
心衰住院时间应包括重症监护室（Intensive Care Unit
ICU）冠心病监护室（Coronary Care UnitsCCU）住院时间
总住院时间次入院次数（全心血心力衰竭
入院）作次终点时应概念评价标准进行标化纳
入方案降低研究中心研究者造成变异
果心力衰竭住院（Heart Failure HospitalizationHFH）
导致次住院作研究终点需客观定义 HFH 概念
HFH 非心血发症非心力衰竭导致床事件
进行鉴HFH 定义患者心力衰竭次住院符
合条件：住院时间少 24 时（医院时间超
天）患者住院时新发加重心衰症状体征辅助检查—— 8 —

支持心衰发作加重住院需纠正强化心衰治疗
3心衰恶化
心衰恶化（Worsening Heart FailureWHF）急性心衰床
试验采新型终点指标WHF 般定义药物治疗（口
服利尿剂剂量增加调整治疗方案等）心衰症状体征然持
续存接受药物治疗心衰症状体征进步恶化需静
脉药物治疗机械通气肾脏循环支持静脉药物治疗包
括静脉利尿剂血扩张剂正性肌力药物血活性药物等
静脉药物逐步增加剂量肾脏循环支持包括血液超滤血液
透析动脉球囊反搏心室辅助装置
WHF 床表现应少包括项：呼吸困难加重运
动耐力降乏力加重器官灌注恶化容量负荷增加
果 WHF 作次终点者复合终点部分应
该研究方案中预先定义 WHF 诊断标准减少中心
者研究者间差异纳入 WHF 诊断标准容应该具
床意义包括客观性指标例机械通气预先定
义急救措施等
4心力衰竭体征
肺淤血肺部啰音颈静脉压升高胸腔积液肢足部
水肿肝脏淤血增等作次终点短期试验中
作呼吸困难症状支持性证
5血流动力学指标
早期床试验中研究观察药物血流动力学指标影
响助解药效作作机制研发新型正性肌力
药物血扩张药物时评估药物血流动力学指标影响尤
重
床试验早期阶段作次终点终点
PCWP 降低作床结局生存情况改善代终点
Ⅱ期床试验中推荐 PCWP 作唯终点指标— 9 ——

Ⅲ期床试验中选择血流动力学指标作疗效终
点治疗前血流动力学参数改变足新药获批
6利钠肽
利钠肽（BNP NTproBNP）心衰严重程度相关治
疗水降低尤降低≥30药物治疗效生物标志物
佐证果利钠肽作患者入组标准截点做明
确规定利钠肽水降低作支持药效生物标志物
然利钠肽检验患者治疗反应试验药物
效性肽类间关系尚未确定现科学知识
证基础 BNP NTproBNP均作关键性试
验终点
7肾脏功
肾功指标包括血肌酐尿素氮肌酐清率肾球滤
率等检测基线水治疗程中动态变化反映影响种
药物治疗心衰总体结果
肾功指标般作分层指标次终点作确证
性床试验终点
果研药物作通改善肾脏功治疗
心力衰竭需设计针性特定床试验方案试验终点
8缺血事件复发
心肌缺血心肌梗死导致急性心衰患者采缺血
事件复发率降低（心梗复发需次进行冠脉血运重建治疗）
作次终点
9生活质量整体床状态
生活质量（Quality of LifeQoL）改善情况患者整体
床状态评情况作次终点必须调查问卷量表
急性心力衰竭患者中应进行验证研究者评价整体床
状态作次指标（终点）需结合患者报告 QoL
整体状态进行评价避免出现偏倚 —— 10 —

10院外生存天数
作次入院次数补充提供信息该指标包
括三部分容：住院天数反复住院天数规定时间窗
全死亡生存天数复合性研究终点反复住院
出现晚期死亡较早期死亡权重更终点
住院时间相长特定患者中作较指标作次
终点必须预先规定评估流程确定分析方法动收集记
录住院入院准确信息
11客观测量指标
联合药氧疗插辅助通气等治疗改变作
次终点
利尿作增强般提示脏器灌注改善作次终
点需警惕度利尿肾功恶化血扩张剂
利尿剂言脏器功肾功改变常作安全性终点
例应住院期间出院肾功明显恶化情况记录次
终点特出院早期肾功未改善时
发生低心排量心源性休克组织灌注性指标（血肌
酐乳酸盐谷草转氨酶谷丙转氨酶静脉动脉血氧分压）
作药物效性支持性证
五床试验设计
（）床药理学研究
进行 AHF 治疗药物Ⅰ期床试验时采取心
血疾病治疗药物类似床药理学试验设计Ⅰ期床试验
观察体药物耐受性获药物体药代动力特
征期床试验药方案制定提供科学AHF 药物
Ⅰ期床试验重点包括三方面容
1药代动力学
急性心衰治疗药物Ⅰ期床试验药代动力学研究参
见化学药物床药代动力学研究技术指导原等相关指导原— 11 ——

需指出心衰时药物体吸收分布代谢排
泄种组织摄取会发生根改变健康
志愿者中进行药代动力学研究应该考虑老年程度
心衰患者伴程度肝功全肾功全患者中
进行研究情况建议采取基生理药代动力学预测研
究策略优化指导床试验设计果药物代谢产物
产生治疗毒性作应药代动力学药效作作效
进行研究
2药效学
根药物作机制研究应包括血流动力学参数心脏生
物电动形成传导作神分泌参数肾脏肺脏产
生效应耐药性方面数严重程度心衰纳
入研究范围
应量心脏收缩力动脉静脉张力心脏舒张收缩功
方面详细说明药物药效活性果药物治疗作包括抗心
律失常机制应充分探索促心律失常作
需指出健康受试者中获述药效学数时
难直接外推心衰患者建议药代药效结合起研
究
健康志愿者相药物心力衰竭患者中 PKPD 特征
存较差异果早期床药理学研究中仅仅获药物
健康受试者中研究数建议采取 PKPD 建模方法药
物 AHF 患者中暴露量变化引起效应改变进行评价
3药物相互作
应选择目标群中广泛应药物新药进行药物动力
学药效学相互作研究外相工酶底物
药物进行药物相互作研究药物相互作根药
物代谢酶预测建议参见药物相互作研究指导原
外作方式化学类型抗心衰药物进行药物—— 12 —

间相互作研究
（二）探索性床试验
探索性床试验治疗作初步评价阶段目初步评
价药物目标适应症患者治疗作安全性探索试验药物
剂量效应关系药剂量药方案初步评价药物床疗
效安全性Ⅲ期床试验研究设计药剂量方案确定提
供早期探索性床试验中采机设计
采灵活设计采单组阶段设计适应性设计
开放研究等
应根试验药物特性研发目标制定科学合理试验设
计选择符合拟定适应症 AHF 患者研究象应制定明确
受试者选择标准保证受试象质性减少混杂
干扰素
强制性剂量递增研究推荐药剂量耐受剂量
确定提供证行剂量效应研究中先较
起始剂量进行试验然逐步滴定调整目标固定剂量行
固定剂量双盲安慰剂研究设计助新药评估应
少研究 3 种剂量（低剂量中剂量高剂量）根试验药物
类种类药途径疗效指标等设计合理药疗程
访观察时间应试验药物药剂量范围药物血流动力学
参数影响进行研究根血流动力学参数症状安全性中
观察药物剂量暴露效应关系确定试验药物低效剂
量剂量调整方案药时间
根研究药物类药效作作机制研究目等
考虑选择呼吸困难症状变化心衰体征变化血流动力学参数等
作疗效指标研究新药药效作进行初步评估明确药
物血流动力学作评价药物治疗效应选择血流动力学
参数（特 PCWP）作列终点正性肌力新药研究
中需床研究某阶段评价药物血流动力学参数作— 13 ——

较样量较长访期探索性床试验中初步
观察药物死亡等床结局事件影响
探索性床试验阶段应进行试验药物急性心衰常
药物间相互作研究药物相互作研究数指导
床药
（三）确证性床试验
确证性床试验称Ⅲ期床试验应中心机双
盲床试验研究探索性试验基础进步确证新药
治疗 AHF 床疗效安全性床获益风险进行评
估
果新药拟做常规药物治疗基础加载治疗属新
治疗类属类前未治疗 AHF需开展安
慰剂研究通安慰剂研究评估试验药物疗效试
验设计方案中应明确定义优常规治疗方案常规治疗基础
加研究药物安慰剂进行较应确保床指南予患
者合适常规治疗果没进行安慰剂研究需进行合
理说明
确证性床研究中阳性药选择取决新药类
血流动力学作试验药物血扩张剂首选药硝酸
甘油硝普钠利尿药床试验中常呋塞米作阳性
药物巴酚丁胺（单巴胺血活性物质联合
药） AHF 患者中广泛正性肌力药物果未选择
常药物必须合理性进行证
果已类治疗药物市应选择已市类治疗药物
作阳性药种情况选非劣效性假设应避免
低估计治疗药物间差异确保研究具足够试验灵敏
度果选择阳性药物然已床常规未获
治疗适应症应附加说明合理性采优效性设计
保证研究检测灵敏度需确保研究设计质量时增加设—— 14 —

置安慰剂组
治疗周期取决试验药物类种类药途径数
时数日试验周期包括药物治疗期间住院时间出院
访时间试验周期长短取决治疗周期症状发病率
死亡率改善方面预期收益确保药物没严重安全性问
题需获较长访期观察数
1试验药物剂量药方案
确证性床试验中试验药物剂量药方案选择科
学药剂量应该充分研究相应数支持血
流动力学改变床结局相关性高仅根血流动力学
指标确定药物剂量应根血流动力学症状体征床耐受
性床结局影响综合分析选择药剂量药方案
床试验期间需根治疗反应进行剂量调整应根
早期研究数床试验方案中预先设定明确剂量调整方法
调整时间
阳性床试验中阳性药应已批准市药物
法量应批准说明书中法量致
2合药
情况应予优化合药治疗应床
试验方案中预先定义已利尿剂肾素血紧张素转换
酶抑制剂β受体阻滞剂高辛醛固酮受体拮抗剂等抗心衰
药物治疗患者非禁忌治疗决策需停急性心衰
时应继续药物研究计划中应强调情况
量优化合药治疗方案详细记录合药信息包括
研究药物产生潜影响合药方案剂量改变需
详细记录量研究程中计划意改变合药
3疗效终点
旨改善症状短期治疗药选择呼吸困难作
终点评价试验药物改善呼吸困难床效果症状— 15 ——

改善作疗效终点时应死亡作关键次疗效终点提
供药期间长期访床数证明试验药物死亡利
影响
旨改善 AHF 患者预新药首选终点全
死亡次疗效终点包括心血死亡心力衰竭次住院
院外生存天数利钠肽（BNP NTproBNP）降低等根
AHF 病选效性测量指标例心脏局部
缺血事件急性心肌梗死导致 AHF住院期间 30 天短
期死亡率作心衰急性期短期药药物终点指标需
进行长期药时疗效评价时间应该延长
关键性确证性试验中PCWP 血流动力学测量指
标例血压COCISVR PVR 仅作相关次终点
作床结局生存率代终点
4统计学问题
确证性试验应采中心机盲法设计样量
估计根终点计算试验设计时应该终点研
究充分解果研究中涉终点时需考虑重
性问题避免Ⅰ类错误膨胀
阳性药物非劣效试验中死亡作疗效
终点时常采率风险作效应指标非劣效界值确定
需谨慎试验组相组率（风险）应低安慰剂组
相组率（风险）方根
六安全性评价
总体安全性数规模取决药物类探索适应症
目标群类适应症属患者群安全性数应足够充分
者数量充足排试验药物死亡率升高潜影响（
申请试验目标患者 ADHF ACS 导致急性心力衰竭
患者组群数必须足够充分助做出相应判
断） —— 16 —

（）死亡率
需关注安全问题般包括威胁生命心律失常缺血事
件导致死亡率增加低血压申请试验研究终点仅仅
症状获益需获院死亡14 天30 天60 天
6 月死亡率排药物毒性作
根药疗程安全性数集中患者群特点确定
评估药物存害作时间点原假设试验药物安
慰剂标准治疗进行较汇总分析方法排试验药物
AHF 患者害作发生良事件风险（Hazard Ratio
HR）约 195信区间限低 18 时认存
害作
（二）血流动力学效应相关症状
应特关注心动速低血压头痛发生情况
试验中项重容血扩张剂造成低血压事件
进行评价研究方案中应低血压予明确定义特关注
首剂效应剂量增加低血压体位性低血压
血压降低事件：指研究药物输注期间 SBP 较基线降低超
40mmHg 意时间 SBP<90mmHg间隔 15 分钟连
续测定两次确认
（三）心源性事件（包括心肌损害）
心肌损害心力衰竭结局间存紧密关联应详
细记录缺血事件心律失常发生情况特伴
AHF ACS 患者中研究正性肌力药物时述容进
行监测关重评价容应包括 12 导联心电图 24 时动态
心电图监测（Holter）出院前进行心肌损害指标检测肌钙蛋
白合适生物标志物项安全性评价措施外
药物研发早期应 QTQTc 进行严密监测关风险进行
评估
应特殊风险患者（老年患者女性患者糖尿病— 17 ——

肝病患者等）进行严密观察观察否存药理学效应放
老年患者（>65 岁）群中应考虑安全性问题例肾
脏功储备降低早期肾肝损害血度扩张代偿力
降心律失常（房颤）发生率增加
（四）肾脏功
肾功改变影响试验结果床试验中评估肾功
十分重肾功评估指标包括血尿素氮血肌酐蛋白
尿等试验中述指标出现明显变化新发肾功全需
开始透析治疗均应视重安全事件外应明确定义访
周期时间收集述肾功指标
七特殊群（老年）
AHF 老年群中见着年龄增长发病率升高
床试验中应注意纳入足够例数老年患者注意老年患
者整体健康情况否适合参床试验治疗选择方
面问题
八参考文献
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2 化学药物床药代动力学研究技术指导原（国食药监
注〔2005〕106 号）
3 药物床试验生物统计学技术指导原（国家食品药
品监督理局通告 2016 年第 93 号）
4 药物床试验般考虑指导原（国家食品药品监督
理总局通告 2017 年第 11 号）
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