肾脏淀粉样变性

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1. 肾脏淀粉样变性（学习版）
2. 病理学概念细胞与组织损伤可分为：水肿、变性、坏死。变性-----是指细胞或间质受损伤后因代谢发生障碍所致的某些可逆性形态学变化，表现为细胞质内有异常物质或正常物质异常增多、蓄积，并伴有功能下降。变性是可逆性改变，但严重的变性则往往不能恢复而发展为坏死。脂肪变性----细胞质内脂肪增多。玻璃样变性----指细胞内或血管壁蛋白性物质蓄积。变性粘液样变性----指组织间隙有类粘液样物质蓄积。淀粉样变性-----是指细胞外有淀粉样物质的沉积。病理性死亡----细胞的质膜崩解、结构自容并可引坏死起炎症反应。程序性死亡-----基因控制的程序性死亡。
3. 淀粉样变性病一、概述：淀粉样变性病是指淀粉样物质沉积于全身或局部的血管壁和细胞外组织，导致器官与组织损害，从而出现临床症状的一种疾病。淀粉样物质的本质为一组含糖的蛋白质，90%是淀粉样原纤维蛋白，10%为糖蛋白。因为此类蛋白遇碘后产生棕黑色反应与淀粉类似故而得名。根据病变的范围可分为全身型和局限型。淀粉样变性病的分型目前很混乱，主要可分为5型：
4. 二、分型： ①AL型（原发性淀粉样变性病）本型的病因不明。淀粉样物质是由浆细胞产生的糖蛋白和内皮细胞所产生的含硫粘多糖组成的复合物。因为由浆细胞分泌的免疫球蛋白轻链及其碎片为“淀粉样链”(Amyloid-Light chain AL),所以，也称为AL蛋白。因其中主要为λ链和κ链，所以此型患者尿中本-周蛋白阳性。淀粉样物质的沉积是抗原-抗体免疫反应的结果。本型主要侵犯心脏占50%，其次是肾脏占35%，此外、消化道、舌、皮肤和神经系统也常受累。
5. ② AA型（继发性淀粉样变性病）常见的原因有：慢性感染（如结核、骨髓炎、肺脓肿等）；肿瘤（多发性骨髓瘤）；类风湿关节炎；糖尿病等。在上述慢性炎症反应刺激下，由肝脏大量合成血清淀粉蛋白A（SAA，淀粉样物质的的前体蛋白），经酶裂解后，生成 “淀粉样蛋白A”（Amyloid protein A），故称为AA蛋白。其极易沉积。由于AA蛋白与免疫球蛋白无关，故此类患者本-周蛋白尿阴性。此型主要受累脏器为肾脏占50%，此外肝、脾亦为常见受累的脏器。
6. ③ 遗传性淀粉样变性病（此型包括多种疾病）淀粉样蛋白前体蛋白临床表现Agel 凝溶胶蛋白家族性多神经病伴眼、脑、肾病。ATTR 甲状腺素转运蛋白遗传性淀粉样变。老年性系统性淀粉样变。 ALyS溶酶菌家族性淀粉样变伴肾病。AFib 纤维蛋白原Aa 链遗传性肾淀粉样变。ACys半胱氨酸蛋白酶抑制剂C遗传性脑出血伴淀粉样变。AA 血清淀粉样A蛋白家族性地中海热。家族性淀粉样肾病伴荨麻疹和耳聋。
7. ④浆细胞病伴淀粉样变性病见于多发性骨髓瘤和其他浆细胞病，占6%～15%。，沉积的淀粉样蛋白也为AL型（主要为免疫球蛋白轻链）。 ⑤血液透析相关性淀粉样变性病是指长时间血透患者，透析器清除β2-M减少，由于β2-M蓄积、沉积而发病。常沉积在滑膜和长骨中，引起囊性骨病、损伤性关节病及腕管综合征，但很少沉积在内脏。
8. 三、临床表现：淀粉样变性病是一种全身性疾患，由于受累的脏器不同，轻重程度及病变部位不同，故临床表现亦不同（略）。原发性者主要以所侵犯脏器的损害为重要表现。继发性者由于基础疾病不同，其临床表现各异。亦有全身受累不明显，而以肾受累为首发表现者。
9. 肾脏淀粉样变性一、概述：无论原发性或继发性淀粉样变性，肾脏都是最常见的受累器官，这种由淀粉样物质沉积在肾脏引起的肾脏病变。称为肾脏淀粉样变性。AL型和AA型是引起肾淀粉样变的主要原因。由于AL型肾淀粉样变临床很常见，所以我们又称其为“浆细胞性肾小球系膜细胞病 ”。
10. 二、临床表现： 1.蛋白尿＞１．５ｇ／２４ｈ； 2.肾病综合征表现（大量蛋白尿，高度水肿，低蛋白血症和高脂血症）； 3.少尿，无尿，肾功能衰竭；　4.病理：早期肾脏体积增大，晚期缩小；淀粉样蛋白主要沉积于肾小球系膜区、毛细血管基膜、肾小管基膜、小动脉壁和肾间质。但肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差。 5.可伴有心脏肥大，心力衰竭；腹泻，巨舌，肝脾肿大；周围神经受累，肢端感觉异常，肌张力低下。　
11. 三、诊断依据：　　1.年龄在４０岁以上新近发生的蛋白尿或肾病综合征，同时出现其他器官受累者；　　2.慢性感染性疾病或类风湿性关节炎患者，发生蛋白尿或肾病综合征；　　3.多发性骨髓瘤或其他恶性肿瘤患者，出现大量蛋白尿；　　4.肾活检可见淀粉样蛋白沉积。
12. 四、临床分期： ①临床前期(Ⅰ期)：无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可作出诊断。此期可长达5～6年之久。 ②蛋白尿期(Ⅱ期)：患者出现蛋白尿，主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等。镜下血尿和细胞管型少见。伴高血压者占20%～50%，可伴有直立性低血压（自主神经病变的特征表现）。本期可持续数年之久。
13. ③肾病综合征期(Ⅲ期)：患者大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见。肾静脉血栓是肾病综合征之最常见的并发症，从而表现为难治性肾病综合征。一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。
14. ④尿毒症期(Ⅳ期)：继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多数患者有氮质血症或出现尿毒症。肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。 B超检查发现肾脏较前缩小。
15. 五、肾淀粉样变的特殊治疗：（一）AL型淀粉样变的治疗： 1、抑制浆细胞的功能紊乱，减少免疫球蛋白轻链的形成。 ①、MP方案：美法仑10mg/(m2.d) 口服4天；波尼松2mg/（kg.d）口服4天，每月1疗程，循环1年。 ②、MD方案：美法仑10mg/(m2.d) 口服4天；地塞米松2mg/d 口服4天，每月1疗程，循环1年。 ③、VAD方案：长春新碱0.4mg/d VD4日；多柔比星10mg/d VD4日，地塞米松40mg口服4日每月1次至缓解。 ④、万珂：成人注射1.3 mg／㎡，每周注射2次，连续注射2周。 2、HDM/SCT修复方案：美法仑+干细胞有良好疗效。
16. (二) AA型淀粉样变的治疗： 1、控制原发病，阻遏抗原性刺激和免疫反应，减少淀粉样蛋白的来源。 ⑴、查清有否慢性感染病源，若有可行抗感染或手术治疗以阻遏抗原性刺激，有结核源者，应积极抗结核治疗。 ⑵、家族性地中海热患者，可应用秋水仙碱1.2-1.8mg/d 多数患者可获得缓解。 2、破坏淀粉样蛋白的稳定性，使沉积的淀粉样蛋白消退。依罗沙特（eprodisate）通过氨基葡聚糖结合位点与已沉积在组织的AA型淀粉样蛋白结合，破坏其稳定性，促进其消退。
17. （三）遗传性淀粉样变的治疗：目前对遗传性淀粉样变还缺乏有效的治疗措施。 1、二氟尼柳：有人尝试用二氟尼柳（diflunisal）通过稳定前体蛋白的自身结构，从而阻止它向淀粉样蛋白转化，治疗因甲状腺转运蛋白转化为淀粉样蛋白而导致的遗传性淀粉样变、老年系统性淀粉样变、孤立性玻璃体淀粉样变。 2、基因治疗。从上述治疗措施来看都具有一定的针对性，所以在治疗之前最好弄清楚患者淀粉样变的类型，一般来说AL型和AA型侵犯肾脏者居多。
18. 六、肾脏淀粉样变的基础治疗：　1.对症治疗： ①控制血压。 ②纠正低白蛋白血症。 ③纠正贫血。 ④有感染时，及时抗感染。 ⑤积极纠正电解质及酸碱失衡。　 ⑥出现尿毒症症状时，其治疗与其他原因所致的尿毒症相同，如肾脏替代疗法（包括透析疗法和肾移植。） 2.自身肝细胞移植。
19. 七、肾淀粉样变的免疫治疗： 1、免疫诊断：常规检测-----尿液分析、尿蛋白定量、肝功、肾功、血浆蛋白、血液常规、、心脏B超、眼底、肾脏ECT、心电图等；免疫特检-----------血清淀粉P物质现象扫描、血SAA和β2-M浓度、自身抗体系列、淋巴细胞亚群、、免疫球蛋白系列、蛋白电泳、本周蛋白尿、血脂、血糖、尿酸、高同型半胱氨酸；肾损八项、心肌标志物（心肌损伤-肌钙蛋白、心衰-BNP）、尿毒系列。
20. 2、免疫保护：微化中药------通络、活血、降解等作用。 3、免疫阻断： ① 锝二甲基亚磷酸盐、苦参碱； ②参见 MP方案，MD方案和VAD方案； ③万珂； ④ 单克隆抗体。 4、干细胞输注。
21. 4、免疫清除： ①肾毒素：小分子物质（尿素、肌酐、尿酸-------血液透析；中分子物质（β2微球蛋白、胱抑素C、甲状旁腺素）----血液滤过；大分子物质（蛋白结合物：同型半胱氨酸、视黄醇结合蛋白）----免疫吸附、血浆置换； ② 淀粉样物质及其前体------------免疫吸附、血浆置换； ③炎性介质---------免疫吸附、血浆置换；
22. 谢谢！

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