已国家标准化学药品研究技术指导原
（第二稿草稿）
二OO 五年三月
1
目录
前言……………………………………………………… 2
二已国家标准药品研究基原………………… 2
（）安全效质量控原……………………… 2
（二）等性原……………………………………… 3
（三）仿品种仿标准原…………………………5
三质量控制研究……………………………………………7
（）制备工艺研究……………………………………… 8
（二）结构确证研究…………………………………… 9
（三）制剂处方筛选工艺研究………………………… 10
（四）质量研究质量标准……………………………… 13
（五）稳定性研究………………………………………… 18
四安全性效性研究…………………………………… 20
（）口服药制剂…………………………………… 22
（二）注射药制剂…………………………………… 25
（三）局部药制剂…………………………………… 27
五参考文献………………………………………29
六已国家标准化学药品研究技术指导原起草说明……30
七著者………………………………………………35
2
前言
根药品注册理办法（试行）已国家标准药品申请指
境注册申请提出生产国家食品药品监督理局已颁布正式标准药品注册申请
国已颁布化学药物研究技术指导原涵盖已国家标准
药品研究般性技术求指导原基础结合国已国
家标准药品研制现状针新药特点较系统提出
已国家标准药品研究程中关安全性效性质量控制研究
般性原重点阐述已国家标准药品研制中相关技术求间
联系科学涵旨指导注册申请研制已国家标准药
品时够科学合理运已化学药物研究技术指导原达
研究系统性科学性求
指导原适已国家标准药品申请中化学药品已国
家标准药品研发评价中需原指导科学性根
具体问题作具体分析
二已国家标准药品研究基原
已国家标准药品研究中应注意遵循原保证研究
科学性
（） 安全效质量控原
创新药已国家标准药品安全性效性质量
3
控性求致研发根原围绕安全效质量
控进行充分研究已国家标准药品研究创新药处
利已市产品获资料减少相应部分研究工
作
果研制已国家标准药品已市产品药学基础相原
料药合成路线工艺条件原材料试剂溶剂源规格
等均致制剂处方工艺相包括中原料药辅料源
规格等致验证研制产品已市产品质量致生物等效
研制产品桥接已市产品安全性效性质量控制信息
原料药合成工艺制剂处方工艺等已市产品完全致情况
中差异导致药品安全性效性质量控制方面
应通必研究工作产品质量安全性效性进行验证
采已市产品安全性效性质量控制信息
进行已国家标准药品研制中首先应通系统质量控制研
究验证现国家药品标准否适研制产品必时应针研制
品种身特点拟定性化注册标准更控制产品质量
效性方面应证明研制产品已市产品生物等效时关安全
性质量指标研制产品应低已市产品研制产品已
市产品间存药学方面差异需分析验证否会带新
安全性问题
（二） 等性原
已市产品安全性效性已验证安全性效性质
4
量控制指标间联系较明晰已市产品研制已国家
标准药品重参考研究思路首先求证研制产品已市产
品质量致性等性基础进行必安全性
效性研究验证
果研制产品原料药制备工艺制剂处方工艺等方面均已
市产品致项质量指标特关产品安全性效性质量指
标均达已市产品质量求提示研制产品已市产品质
量致
果研制产品原料药合成工艺制剂处方工艺等已市产品
完全致存差异导致产品质量发生明显改变时
会导致安全性效性仅导致质量控制项目限度等
改变提示研制产品已市产品质量等
已国家药品标准品种研发中研制产品已市产品质量
致者等前提基前提预测研制产品已
市产品床治疗学致性口服固体制剂等般体生物
等效性试验进行验证注射剂等般免床验证果难判断
研制产品已市产品质量致者等需审慎分析药
品安全性效性影响必时应进行全面安全性效性研究
证明研制产品安全性低已市产品疗效已市产品相
研究证明研制产品已市产品质量致性等性
重研究方法产品质量致性等性判断基
质量控制研究方面系统综合较评价基部
5
分质量指标简单
安全性效性验证中般需采研究方法仅
生物等效性试验中需采已市产品作参制剂安全性研究中
时需已市产品进行例局部药毒性试验中采
已市产品作药帮助分析出现阳性结果
研制产品安全性效性质量控性信息源已
市产品研究中参制剂选择需慎重选产品质量较研
究基础床应基础较已市产品作参制剂保证研
制产品安全效质量控具重意义基已市产品研究基
础床应基础选择参制剂时般遵循原：
原发厂家生产制剂已国市般首选原发厂产品作参制剂
获原发厂产品考虑选研究基础较床应较广
泛非原发厂产品作参制剂厂家生产品种产品
进行质量优选质量较产品作参制剂
（三） 仿品种仿标准原
已国家标准药品研究目标达已市产品床治疗学
致性研制产品疗效已市产品相安全性低已市
产品生产单位实现目标药学基础会采
原料药制备工艺制剂处方工艺导致产品质量控制方
法已国家标准药品研究中机械套已
国家标准需遵循仿品种仿标准原已国家标准
药品研制中达研制产品已市产品床治疗学致前提
6
针具体品种采取质量标准控制产品质量
国家药品标准中收载已市产品质量控制项目检测方法
限度等信息作已国家标准药品质量控制研究基础研究
时应注意诸方面问题根研制产品身特点针性进行
质量控制研究必时现国家标准基础行拟定注册标准
研制产品已市品种原料药制备工艺制剂处方
工艺等方面完全致质量控制项目检测方法限度
等方面已国家药品标准完全适研制产品
二药品质量控制需程控制终点控制相互结合
生产单位药品生产程中产品质量程控制方法
需调整药品质量标准项目设置检测方法限度等
三部分国家药品标准中国药典等针品种
生产企业产品质量控制性问题未兼顾产品性
研制产品中安全性效性密切相关性化质量控制项目国
家药品标准中未做规定
四国目前种形式国家药品标准历史原中
部分国家药品标准存项目全检测方法灵敏度准确度等较差
限度设置合理等问题时着检测技术发展国家标准中
检测方法需更新
需注意仿品种仿标准原中国家标准修订完善
仅指改变质量控制方法根改变产品质量引起药
品效性改变者导致新安全性问题
7
三质量控制研究
化学药物质量控制研究技术指导原中述质量控制研究
基规律质量控制研究基原质量控制研究评价基原
仅适新药适已国家标准药品
全面握药品质量特征保证药品安全性效性质量
控性新药已国家标准药品均需进行全面质量控制研究
化学药物质量控制研究基容包括原料药制备工艺研究原料药
结构确证剂型选择处方工艺研究质量研究质量标准建
立修订稳定性研究包材选择研究直接结果获药物
工业化生产生产工艺效控制市药物质量质量标准
研制已国家标准药品品种时果原料药制备工艺制剂
处方工艺已市产品致理二者物质基础致质量控制
研究容适简化重点关注研制产品已市产品项质量
指标否相针研制产品质量控制需分析否需国家
药品标准基础行拟定注册标准
果原料药制备工艺制剂处方工艺等已市产品致
导致影响产品安全性效性物质基础致包括原料药关
物质残留溶剂种类水晶型结晶水结晶溶剂辅料
种类量等等种情况产品质量等性判
断需基质量控制研究方面系统综合较评价
需参考新药求进行全面系统质量控制研究研究容
8
包括原料药制备工艺研究结构确证研究制剂处方工艺研究质量研
究稳定性研究等
（）原料药制备工艺研究
化学药物原料药制备研究技术指导原述原料药制备
工艺研究般规律适研制已国家标准原料药
果研制产品已市产品制备工艺致制备工艺研究中应提
供已市产品详细制备工艺出处需注意研制产品已市产
品程控制方法起始原料试剂溶剂源质量等否致
致应结合质量研究包括杂质分析稳定性研究等分析终产品
（原料药）质量影响
果研制产品已市产品制备工艺致应参化学药物
原料药制备研究技术指导原求进行全面工艺研究时
已国家标准原料药般直接申请生产制备工艺研究中
需注意方面：
1工艺路线工艺条件选择
工艺路线工艺条件导致原料药中关物质残留溶剂
种类水已国家标准原料药选择工艺路线
收率成三废处理起始原料否易否适合生产等方
面进行分析外需结合杂质分析等综合考虑
2溶剂选原
制备工艺中般避免第类溶剂控制第二类溶剂
已国家标准原料药果工艺中第类溶剂需提供充分
9
研究资料文献资料说明第类溶剂工艺中代性
原料药中机溶剂残留量应符合化学药物机溶剂残留量研究
技术指导原规定
3工艺优化放
原料药工艺研究中工艺优化中试放原料药实验室
渡工业生产缺少环节该工艺否工业化关键时
评价工艺路线行性稳定性具重意义
已国家标准原料药申报生产时应提供达中试规模
工艺研究资料反映工艺优化研究放试验基情况药学研
究方面包括结构确证质量研究稳定性研究等需采中试
规模生产样品进行
（二）结构确证研究
化学药物原料药结构确证研究技术指导原述原料药
结构确证般规律研究容研究方法适已国家标准原料
药结构确证研究容包括骨架结构构型结晶水结晶溶剂
晶型确证
合法源品时已国家标准原料药结构确证般
适简化进行结构确证研究时应根化合物结构特点拟解决
结构问题合理选择测试方法
骨架结构：般进行红外光谱核磁振氢谱碳谱质谱等
测试具紫外吸收化合物增加紫外光谱等
构型：通理化性质旋度手性HPLC 分析等结合骨
10
架结构研究提供信息进行构型确证
晶型：进行熔点红外光谱粉末X－射线衍射热分析等
测试
结晶水结晶溶剂：进行元素分析干燥失重水分检查红外
光谱热分析等测试
已市原料药作品作骨架结构构型结晶水
结晶溶剂晶型确证源品仅限作骨架结构
构型确证
法品化合物参化学药物原料药结构确
证研究技术指导原中关求进行研究
（三）制剂处方筛选工艺研究
化学药物制剂研究技术指导原述制剂处方筛选制
备工艺研究般原适已国家标准制剂
药品注册理办法（试行）规定已国家药品标准制剂研发
企业应具备规模化生产力制剂处方工艺研究应达工业化生
产规模质量研究稳定性研究等均需采中试规模样品进行
遵循化学药物制剂研究技术指导原般求外已
国家标准制剂研究中需注意方面：
1处方研究
11 处方前研究
已国家标准制剂处方前研究应注重解已市产品
处方组成情况研制产品已市产品处方致性提供直接
已市产品处方包括辅料种类量收载PDR
11
（Physician’s Desk Reference医师案头手册）产品专利药品说
明书标签国家药品标准文献资料中果够获已市
产品处方应提供已市产品详细处方组成源该处方
进行合理性分析作处方设计
果法获已市产品处方应化学药物制剂研究技术
指导原求进行详细处方前研究包括原料药理化性质生
物学特性辅料相关性质进行全面解已市产品进行处方
分析研究通已市产品处方中辅料种类量初步分析
研制产品处方设计提供
需注意研制已国家药品标准制剂通常采外购原料药
源众质量存差异选择原料药时质量符合国家
标准求外需观察具体项目检测数择优选辅料选
方面非证显示已市产品处方中某特殊辅料否通
常优先选取安全性保障常规辅料辅料级应符合药途径
求
12 处方筛选
果证显示研制产品处方组成已市产品完全致包括
辅料规格均致免处方筛选程
法证明研制产品处方已市产品致参考药物制
剂研究技术指导原进行处方筛选尤应注意针剂型选择重
点筛选指标
121 口服药制剂
口服固体制剂辅料活性成分体外溶出体释放影
响导致药品安全性效性差异溶出度释放度检查重
筛选指标根溶出释放曲线致性溶出均性情况初步
12
提示研制产品已市产品体释放行致性减少避免生物
等效性试验中等效性风险般建议采3种常溶出介质（例
水01molL盐酸pH38缓液）药典常规方法进行溶出释放
曲线果国家药品标准中收载溶出度释放度检查方法中
应包括国家药品标准中收载检查方法
122 注射药制剂
注射制剂安全性相关指标例关物质pH值渗透压溶液
澄清度颜色等均处方筛选重指标
123 局部药制剂
应结合部位剂型特点等进行判断确定合理筛选指标例
眼制剂药部位特殊性关物质pH值粘度检查等均
重筛选指标透皮药系统透皮肤力保证效性前提
已市产品进行体外释放度透皮试验等考察处方筛选重
工作
2制剂工艺研究
21 工艺前研究
已国家标准制剂工艺前研究应注重解已市产品
制剂工艺情况研制产品已市产品制剂工艺致性提供直接
果够获已市产品制剂工艺应提供已市产品详细
工艺程源该工艺进行合理性分析作制剂工艺选择
果法获市产品制剂工艺应药物制剂研究技术
指导原求进行详细工艺前研究
22 工艺研究
13
果证显示制剂工艺已市产品完全致免制剂工
艺研究程
法证明制剂工艺已市产品致参考药物制剂研
究技术指导原结合剂型原料药辅料特点确定工艺进行详
细制剂工艺研究
确定工艺参数时评价指标常规指标外重点指标选择处
方筛选部分基致
（四）质量研究质量标准
已国家标准药品质量研究质量标准制定应遵循化学
药物质量标准制订规范化程研究技术指导原化学药物质量
控制分析方法验证技术指导原化学药物杂质研究技术指导原
化学药物机溶剂残留量研究技术指导原等般求
研究容已国家标准药品新药致研究方法
获已市产品作参通常采研究方法果法
获已市产品应新药技术求进行全面系统研究
1质量研究
11 质量研究项目选择
已国家标准药品质量研究考察项目全面性求新药
致应国家标准中收载检验项目确定研究容分析国家标准
中收载项目全面性必时根产品特点适增加标准中未予收载
项目研究项目选择原应遵循化学药物质量标准制订规范化
程研究技术指导原
12 质量研究方法选择方法学验证
14
国家药品标准中收载项目首先应考虑选标准中收载检
测方法方法学研究偏重验证国家标准中检测方法条件否适
已确定检测方法检测条件控制参数（柱子板种类型号
流动相展开剂组成流速检测方法检测器种类检测波长等）般
需做进步筛选研究含量溶出度释放度等定量测定重点
考察方法专属性准确度原料药关物质检查重点通采
合成中间体粗品等考察方法专属性制剂关物质检查
重点通破坏试验等考察方法专属性
方法学研究结果提示方法适国家标准中方法
提示方法适需建立新检测方法进行相应方法学验证
国家药品标准中未收载项目者已收载项目新建检测方法
检测方法建立方法学验证原新药致技术求参考化学药
物质量控制研究相关指导原
13 质量研究
质量研究判断研制产品已市产品质量致性等
性重方法时通质量研究全面解产品质
量特征研制产品注册标准建立提供
质量研究局限采三批研制样品批已市样品
国家药品标准进行简单质量检验质量研究核心
研究检验质量研究已国家标
准药品研发中具方面作例：
（1）产品质量验证：通质量研究分析研制产品已市
15
产品关安全性效性重指标致性预测二者
床治疗学致性提供
关物质检查原料药制备工艺制剂处方工艺
研制产品杂质种类已市产品时化学药物
杂质研究技术指导原般求进行研究分析研制产品已
市产品中杂质种类含量情况果研制产品中杂质含量超出
国家标准规定者研制产品中含已市产品中未含新杂质
需分析杂质安全性提供关数必时应进行相关安全性试
验果国家标准中未规定杂质限度研制产品杂质含量明显
高已市品种杂质实测值杂质种类更否需
分析杂质安全性提供关数必时应进行相关安全性试验
口服固体制剂特药属难溶性药物口服固体制剂通进
行体外溶出释放曲线较提示研制产品已市产品体外溶
出特性否致减少出现生物等效性
（２）检测方法验证：研究发现国家药品标准中检测方法
适研制产品进步验证检测方法存问题研制产品
身存质量问题采已市产品进行研究
（３）制订注册标准提供：国家药品标准中检测项目
够全面者根研制产品身特点需增加检测项目时通建
立方法已市产品进行质量助研制产品质量解
时没充分安全性效性研究资料作项目
限度难确定通已市产品进行检测帮助确定部分项
16
目限度
样国家药品标准法获通研制产品已市
产品进行全面质量研究研制产品注册标准建立提供检
测方法项目设置限度方面
2质量标准制定
质量标准制定应遵循化学药物质量标准制订规范化程研究
技术指导原等求
质量标准制订程中首先基质量控制研究综合分析
评价分析判断研制产品否执行国家药品标准国家药品标准
适研制产品需根质量控制研究相关结果化学
药物质量标准制订规范化程研究技术指导原等述般原
建立研制产品注册标准
研制产品拟定注册标准国家药品标准相项目设置检
测方法限度方面：
（1）项目设置：根产品特点质量控制需标准增加
检测项目例原料药合成中类机溶剂应残留量
检查订入标准原料药国家标准中未收入关物质般应增订入标
准静脉注射制剂国家标准中未收入细菌毒素检查热原检查
般应增订难溶性药物制成口服固体制剂应考虑溶出度检查增
订入标准等提供充分情况减少检测项目例
合成中溶剂删工艺中未溶剂残留量检查项
（2）检测方法：研究发现国家标准中收载方法适研制产品
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时者研究证明新建方法较国家标准中收载方法检测专属性
灵敏度准确性稳定性耐性等方面明显提高更利控制产
品质量时拟定注册标准中采新建检测方法果研究结果提示新
建方法国家标准中收载方法相明显优点时考虑国家标准已
较长时间家单位验证建议采国家标准中收载方法
（3）限度：检测方法改变仅改变限度时限度改变应
利控制产品质量否需提供充分支持性资料检测方法改
变限度改变时需进行详细研究说明限度改变影响产
品质量控制
般情况研制产品拟定注册标准低已国家药品标
准
（五）稳定性研究
稳定性研究方面已国家标准品种新药致样遵循化
学药物稳定性研究技术指导原般性求
已国家标准品种国已市销售通公开文献资料
药品说明书质量标准等获知已市产品贮藏条件效期
光湿热等条件降解情况等进行研制产品稳定性研究时
信息作试验设计基础试验条件确定等提供
般情况研制产品稳定性应已市产品稳定性相优
已市产品参考已市产品稳定性研究结果确定研制产品效期
缩短稳定性研究时间前提
1基求
稳定性研究需关注素化学药物稳定性研究技
18
术指导原等中已进行较详细阐述外已国家标准药品
稳定性研究具特点：
11 样品
已国家标准品种稳定性研究样品应达中试规
模
包装材料分析已市产品包装材料特点成分相容性等
基础进行选择拟市包装材料相
12 考察时间
通已市产品稳定性研究结果文献资料分析提示
化合物制剂稳定性较研制产品试验结果吻合
文献资料作已国家标准药品稳定性研究重支持补充
申请注册时长期稳定性试验时间短拟申请效期
13 试验条件
根已市产品稳定性信息国家药品标准说明书中规定
贮藏条件分析确定初步试验条件
2试验容
稳定性研究具体试验容方法参考化学药物稳定性研究
技术指导原试验容新药基相包括影响素试验加速
试验长期试验
21 影响素试验
原料药制备工艺导致中存杂质晶型结晶
水结晶溶剂等进引起稳定性改变处方工艺
制剂稳定性直接影响已国家标准品种应进行影
19
响素试验全面考察产品光湿热等稳定性包装材料
贮存条件选择提供时加速试验长期试验条件选择提供
制剂处方工艺确定提供制剂影响素试验处方
筛选程结合起进行
22 加速试验
已国家标准药品求新药相应选定试验条件进行
6 月考察
23 长期试验
长期试验时间选择应产品稳定性情况已市产品稳定性
较情况拟定效期等综合考虑申请注册时般应提供少
6 月长期稳定性研究资料
3研究结果评价
31 贮存条件确定
应结合身产品稳定性研究结果尤长期试验试验条件试
验结果确定已市产品贮存条件确定研制产品贮存条件重
参考
32 包装材料确定
根稳定性研究分析包装材料合理性
33 效期确定
总体已国家标准药品效期确定原新药相效
期应综合加速试验长期试验结果进行适统计分析
终效期确定般长期试验结果确定
已国家药品标准品种果长期试验时间较短确定初
20
步效期时结合已市产品稳定性情况效期研制产品
已市产品质量研究结果稳定性研究结果等综合分析确定
四安全效性研究
已市产品安全性效性已非床研究床研究
验证研制已国家标准药品般须重复进行系统全面述研究
存研制产品制备工艺制剂处方工艺等般难已市产
品完全致等素带安全性效性担忧应考虑进行相关
验证性研究证实研制产品安全性低已市产品疗效已市
产品相
安全性效性研究评价应注意方面问题
第少数已市产品历史等特殊原缺乏充分研究
说明书完善床信息欠缺时缺少系统安全性效性
评价程身存安全性效性方面问题立题时
充分已市产品整体情况进行调研解特分析安全效性
质量控性方面信息否完整适应症定位否合理判断否开
发必性性安全性效性信息欠缺品种应考虑进
行相关研究验证产品安全性效性
第二研发程中应注意通系统全面质量控制研究
已市产品进行分析研制产品已市产品质量间存差
21
异进步分析差异药品安全效性影响影响程度
必情况需进行动物体试验进步验证药品安全性
效性情况包括：研制产品已市产品杂质种类数量显著
体外研究足说明两者体致产品处方中已
市产品存安全性担忧辅料辅料量超出常规量等
第三安全性效性研究试验方法应进行充分验证参已
化学药物安全性效性研究相关指导原进行
生物等效性研究已国家标准药品床研究中容参
化学药品制剂体生物利度生物等效性研究技术指导原进
行根药物作方式品种特点采取方法进行
般采种方法：⑴体药代动力学研究通测定体血血浆
尿中活性成分浓度证实两制剂等效⑵体药效动力学研究
采药效学指标证实两制剂等效⑶较性床试验研究
床疗效指标证实两制剂等效⑷体外研究般体外相关性资料
基础体外溶出度释放度较证实两制剂等效
制剂身特性素变更终产品质量影响程
度安全效性评价考虑侧重点已国家标准药
品进行安全性效性研究评价中应结合药途径剂型考
虑
（） 口服药制剂
22
1效性研究
口服药物释放吸收行药物效性直接相关影响制剂释
放吸收素药物活性成分药物制剂两方面活性成分
溶解性渗透性制剂溶出度释放度等
体吸收环境复杂性体外试验难模拟真实体吸收情
况口服制剂般求体外溶出释放致前提进
步验证体释放吸收行参制剂等效
2安全性研究
口服制剂安全性考虑包括胃肠道局部刺激性活性成分
度吸收产生良反应两方面前者考虑辅料否会
产生胃肠道刺激般根辅料验判断新
辅料需进步动物试验床验证者体生
物利度研究结果进行判断某特殊量辅料全身吸收
杂质种类数量显著等否会导致安全性问题应考虑
3类型口服制剂研究求
类型口服制剂体释放吸收特点需关注
进行研究容
31 口服固体普通制剂
23
包括片剂胶囊剂颗粒剂等
般讲口服固体制剂（指消化道吸收全身起作品种
消化道局部起作品种包括）体崩解溶出吸收
程制剂差异终影响药物体程进导致生
物利度改变类制剂通常应进行体生物等效性试验
已体外相关性研究资料支持前提考虑体外试验代
体生物等效性试验
32 口服液体制剂
包括口服溶液混悬液乳剂等
溶液型制剂例口服溶液剂口服酏剂酊剂糖浆剂等活性成
分分子离子形式分散溶液中 体释放溶出程
吸收受制剂素影响较果类制剂服时均溶液进入
体溶液中活性成分浓度已市产品相制剂中含影响
胃肠道转运吸收活性成分体稳定性辅料般进行体生
物等效性试验
口服混悬液活性成分溶性颗粒悬浮液体中需体
释放溶出程应进行体生物等效性试验口服乳剂果乳
化技术等素导致产品吸收体分布变化应进行体生物等效性
试验
24
33 口服缓控释制剂
缓释控释制剂生产质量控制难度较处方工艺等变更
产品释放吸收影响般较普通制剂显著必须进行体生物等效性
试验证实缓控释特征般应单次药次药达稳态两种条
件进行
34 复方制剂
活性成分复方制剂成分理化性质处方工艺
成分释放影响保证成分体释放吸
收行够提示成分体行原应证实活性成分
生物等效性中活性成分生物等效性试验求应单方制
剂
（二）注射药制剂
1效性研究
注射剂般包括静脉药皮药肌肉药等该类制
剂般溶液状态药存活性成分制剂中释放溶出程
需复杂胃肠道环境吸收般须通考察药物活性成分释
放吸收程验证效性某注射剂采活性
成分吸收产生影响辅料者影响活性成分转运分布等制剂技术
需进行药释放吸收行考察
2安全性研究
注射剂安全性影响素两方面：
（1）原料药
25
注射剂原料药质量直接影响制剂安全性原料药质量产
品安全性影响源中含杂质般应保证研制产品
原料药质量已市产品原料药质量致已市产品原料
药相研制产品原料药中杂质种类更含量更高
否应进行相应非床床研究验证产品安全性
（2）制剂
制剂中采种辅料金属络合剂抗氧剂助溶剂抑菌剂
等制剂理化性质pH值渗透压等导致安全性问题
辅料均应供注射途径药辅料否应该辅料安全性试
验文献资料支持注射药途径辅料量应常规量范围超常
规量辅料应相关安全性文献资料试验资料支持
量
3类型注射剂研究求
31 注射菌粉针注射液输液
注射菌粉针等直接水性溶液进入体注射剂活性成
分已充分溶解直接吸收进入血液须考察药物释放溶出行
原料药辅料安全性予关注
研制产品处方工艺已市产品致原料药质量辅料
规格质量致般求进行非床研究床研究
研制产品处方工艺已市产品致原料药质量致
辅料均注射制剂常辅料量常规量范围制剂工
艺常规工艺般认研制产品安全性影响较少排
辅料辅料间辅料药间存相互作需进行相应非
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床安全性研究包括动物全身敏试验溶血试验局部刺激试
验等果研制产品辅料非注射制剂常辅料量超
常规量范围制备工艺特殊工艺验证处方工艺产品安全性
影响需先进行非床安全性研究进行床研究
含中药成分注射剂中中药成分组成复杂杂质情况
清楚应参考中药注射剂关技术求进行相应非床床研
究
32 改变体分布代谢特殊注射剂
某改变药物体分布代谢特殊注射剂采脂质体技
术乳化技术微型包囊微型成球技术等特殊技术制备注射剂制
剂质量活性成分体行受处方工艺影响较导致活性成
分形态粒径分布等差异引起药物体分布消差异
需进行床研究验证研制产品已市产品床治疗学致
性毒性较安全窗较窄药物质量差异引起吸
收消发生改变进导致药物安全性发生明显改变时应
进行相关非床药代动力学毒理研究
（三）局部药制剂
1效性研究
局部药制剂通常需药物制剂中释放渗透吸收通
皮肤粘膜屏障达靶器官产生预期药理作程应
通考察活性成分释放吸收行验证产品效性
影响活性成分释放吸收素包括药物活性成分相关素制
27
剂相关素需考虑药物活性成分否局部制剂中释放溶出
尤应关注活性成分粒径分布处方中促渗剂表面活性剂基
质成分数量等直接影响药物渗透吸收素
2安全性研究
局部药出现局部刺激性敏性明显改变药物渗
透通皮肤粘膜屏障力进导致药物安全效性发生改
变局部药制剂般求进行非床局部安全性试验研究
皮肤粘膜药等制剂应考察敏性已进行安全性试验
研究结果提示药物具定毒性时应已市产品进行安全性研
究具体技术求参见化学药物刺激性敏性溶血性研究技术
指导原
局部量吸收导致系统毒性局部起效药物某系统毒
性药物（维A 酸高效皮质类固醇等）应进行全身暴露量研
究通测定血血浆尿中药物浓度等方法考察该制剂全身
吸收带安全性问题
3类型局部制剂研究求
局部药制剂种类繁药途径包括皮肤鼻口腔眼直
肠阴道等剂型类型溶液制剂半固体制剂固体制剂等
安全性效性验证应结合药部位剂型释药机制等综合考
虑
般局部药制剂作方式分局部吸收产生全身疗
效仅局部发挥作两类
28
31 产生全身疗效制剂
般应进行动物局部刺激性敏性试验研究已市产
品参制剂药代参数指标进行体生物等效性研究时注意
观察药物引起局部全身良反应
32 产生局部疗效制剂
处方工艺已市产品完全致研制产品般进行局部刺
激性敏性试验研究床研究
处方工艺已市产品致研制产品证（体药效学研究
体外释放局部吸收试验等）证明该差异影响药物安全效性
仅进行局部刺激性敏性试验研究须进行床研究难
证明处方工艺间差异影响药物安全效性应进行局部刺激性
敏性试验研究床研究
五参考文献
1 FDA Guidance for industry ANDAs impurities in drug
substances Nov 1999
2 FDA Guidance for industry Court decisions ANDAs approvals
and 180day exclusivity under the HatchWaxman amendments to the
federal food drug and cosmetic act Mar 2000
3 FDA Guidance for industry 180day exclusivity when multiple
ANDAs are submitted on the same day July 2003
29
4 FDA Guidance for industry Listed drugs 30month stays and
approval of ANDAs and 505(b)(2) applications under HatchWaxman
as amended by the Medicare prescription drug improvement and
modernization act of 2003 Questions and answers Oct 2004 (Draft
guidance)
5 FDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence
studies for orally administered drug productsgeneral
considerations March 2003
6 FDA Guidance for industry extended release oral dosage forms
development evaluation and application of in vitroin vivo
correlation Sep 1997
7 FDA Guidance for industry Topical dermatological drug product
NDAs and ANDAs in vivo bioavailability and bioequivalence in
vitro release and associated studies June 1998 (Draft guidance)
8 EMEA Notes for guidance on the investigation of bioavailability
and bioequivalence July 2001
9 MALAYSIA The conduct of bioavailability and bioequivalence
studies Sep 2000
10 MHW Guideline for bioequivalence studies of generics products
Dec 1997
11 Roger L Williams Md et al Equivalence approaches Clin
Pharmacol Ther 2002 7222937
30
六已国家标准化学药品研究技术指导原起草说明
（） 背景资料
1已国家标准药品概念国仿制药概
念延伸扩展药品注册理办法（试行）相前新药审
批办法缩新药定义范围相应扩已国家标准药品
定义范围国1999 年颁布仿制药品审批办法中规定仿制药
品系指仿制国家已批准正式生产收载国家药品标准（包括中国
生物制品规程）品种2002 年颁布药品注册理办法（试行）
中规定已国家标准药品申请指生产国家药品监督理局已
颁布正式标准药品注册申请时规定国家药品标准包括国家药品
监督理局颁布中华民国药典药品注册标准药品标
准
已国家标准药品定义扩展研究思路方法原
仿制药指导原原仿制药研究般技术
求进行总结分析基础针目前国已国家标准药品研
究评价中遇具体问题通系统整理分析形成已
国家标准药品研究般思路原
2部分药品注册申请已国家标准药品研发认识存
误区认类品种研究较简单导致研究容够完整
系统未通系统研究真正揭示药品安全性效性质量控
31
性互相间联系床带安全性效性方面隐
患目前已国家标准药品开发中存问题：
立项缺乏已市产品全面解
已国家标准药品正国市药品历史
局限性中药品安全性效性质量控性等方面
研究工作目前药品注册求定差距存某问题部分已
国家标准药品注册申请立项时缺乏已市产品全面
解缺乏针性研究工作弥补足未效解决问题
陷低水重复泥潭
时药品更新换代已市产品已逐渐安全性
效性更药品取代药品供应已需求市场竞争激
烈立项时进行充分调研盲目进行仿制开发导致资源极
浪费
外已国家标准药品需已市产品质量相生物等效
已市产品存质量参差齐实际情况加调研意选取质量
控制研究生物等效性研究药导致研究结果难评价
质量控制研究工作够系统效控制产品质量
药品注册申请已国家标准药品研发中顾身产品
特点进行系统完整质量控制研究包括验证性工作愿
根身产品特点制订切实行质量标准盲目搬国家标准导致
控制产品质量
盲目减免非床试验床试验工作
机械理解已国家标准药品减免非床试验床试验问题
根产品评价需进行必安全性效性验证法获已
32
市产品原料药制备工艺制剂处方工艺等详细信息难做
研制品物质基础产品质量已市产品致时分析研究
桥接已市产品安全性效性相关信息常常留隐患
指导原起草程中已国家标准药品研发中存
问题进行梳理分析指出盲目简化研究工作强调类
药品注册申请时必须紧紧围绕安全效质量控进行证
针中技术问题指导原中进行重点阐述希够
帮助药品注册申请进行已国家标准药品开发时够避免问
题发生认清药物研发基规律保证研究容完整性系统
性终保证药品安全性效性质量控性
3美国FDA 关Generic Drug（仿制药）关文件指出够
获FDA 批准仿制药必须满足条件：仿制产品含相活
性成分中非活性成分仿制产品适应症剂型规
格药途径致生物等效质量符合相求生产GMP 标准
仿制产品样严格
国已国家标准药品概念美国FDA Generic Drug
类似指导原起草中鉴国外相关指导原技术
求
考虑国制药工业基础较薄弱力财力资源等相匮
乏基础研究较落指导原起草中坚持药物安全
效质量控基原时注重结合国国情提出符合国
33
现阶段药物研发水基技术求着国药品研发水提高
指导原断修订完善
4已国家标准药品注册申请中存国家标准分
析验证简单搬现象品种企业生产处方工艺等
方面差情况已国家标准性化产品质
量控制适合充分国家标准检验结果准确反映产
品质量文提出仿品种仿标准原旨表达：效
控制产品质量时须国家标准基础制定性化注册标准保
证研制产品已市产品安全性效性等前提接受二
者质量标准具体项目方法限度等完全致情况
（二） 指导原容设置考虑
1指导原基容包括已国家标准药品研究基原
质量控制研究安全性效性研究三部分容设置强调已
国家标准药品研究整体性系统性关联性
2已国家药品研究基原中安全效质量控
原药物开发基原类已市基础药品须遵循
等性原通已市药品致等间接证明安全
效质量控种证明般采研究方法已
国家标准药品研究方法新药处等性原仅包含
研制产品质量已市产品等致更重
基础达研制产品已市产品床治疗学致性已
34
国家标准药品研究目进针目前国已国家标准药品研发
现状提出仿品种仿标准原阐述已国家标准药品
进行验证针身品种特点拟定注册标准重性
3质量控制研究安全性效性研究部分具体技术
求已颁布化学药物相关指导原中均述指导原
中未做重复重点针已国家标准药品特点阐述相关技术
求科学涵
（三） 需说明问题
1指导原正文基原部分中提：效性方面
应证明研制产品已市产品生物等效通生物利度试验验
证生物等效性研制品般求参制剂生物利度相等（
规定等效区间范围）生物利度降低会影响产品效性
显然接受出现生物利度提高时应直接仿制产
品法量须通床试验探索适宜法量需改变
法量产品已国家标准药品批准
2关首选原发厂家生产制剂作参制剂说明：已
国家标准品种般会家药厂生产进口家药厂生产
品种作研究工作致般该品早研发市
具知识产权生产单位该品种作研究工作全面产
品优代表该品质量国已该品市情况应首
选原发厂家生产制剂作参制剂国没原发厂家生产制剂
市情况考虑选择市前已作系统药学研究药理毒理
35
研究床试验品种作参制剂法原发厂家生产制
剂法判断市品种较研究基础时选厂家生
产品种进行质量然选择质量较产品作选择
原发厂生产制剂作参制剂时应根市背景情况关注
存问题
七著者
已国家标准化学药品技术指导原课题研究组
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（第二稿草稿）
二OO 五年三月
1
目录
前言……………………………………………………… 2
二已国家标准药品研究基原………………… 2
（）安全效质量控原……………………… 2
（二）等性原……………………………………… 3
（三）仿品种仿标准原…………………………5
三质量控制研究……………………………………………7
（）制备工艺研究……………………………………… 8
（二）结构确证研究…………………………………… 9
（三）制剂处方筛选工艺研究………………………… 10
（四）质量研究质量标准……………………………… 13
（五）稳定性研究………………………………………… 18
四安全性效性研究…………………………………… 20
（）口服药制剂…………………………………… 22
（二）注射药制剂…………………………………… 25
（三）局部药制剂…………………………………… 27
五参考文献………………………………………29
六已国家标准化学药品研究技术指导原起草说明……30
七著者………………………………………………35
2
前言
根药品注册理办法（试行）已国家标准药品申请指
境注册申请提出生产国家食品药品监督理局已颁布正式标准药品注册申请
国已颁布化学药物研究技术指导原涵盖已国家标准
药品研究般性技术求指导原基础结合国已国
家标准药品研制现状针新药特点较系统提出
已国家标准药品研究程中关安全性效性质量控制研究
般性原重点阐述已国家标准药品研制中相关技术求间
联系科学涵旨指导注册申请研制已国家标准药
品时够科学合理运已化学药物研究技术指导原达
研究系统性科学性求
指导原适已国家标准药品申请中化学药品已国
家标准药品研发评价中需原指导科学性根
具体问题作具体分析
二已国家标准药品研究基原
已国家标准药品研究中应注意遵循原保证研究
科学性
（） 安全效质量控原
创新药已国家标准药品安全性效性质量
3
控性求致研发根原围绕安全效质量
控进行充分研究已国家标准药品研究创新药处
利已市产品获资料减少相应部分研究工
作
果研制已国家标准药品已市产品药学基础相原
料药合成路线工艺条件原材料试剂溶剂源规格
等均致制剂处方工艺相包括中原料药辅料源
规格等致验证研制产品已市产品质量致生物等效
研制产品桥接已市产品安全性效性质量控制信息
原料药合成工艺制剂处方工艺等已市产品完全致情况
中差异导致药品安全性效性质量控制方面
应通必研究工作产品质量安全性效性进行验证
采已市产品安全性效性质量控制信息
进行已国家标准药品研制中首先应通系统质量控制研
究验证现国家药品标准否适研制产品必时应针研制
品种身特点拟定性化注册标准更控制产品质量
效性方面应证明研制产品已市产品生物等效时关安全
性质量指标研制产品应低已市产品研制产品已
市产品间存药学方面差异需分析验证否会带新
安全性问题
（二） 等性原
已市产品安全性效性已验证安全性效性质
4
量控制指标间联系较明晰已市产品研制已国家
标准药品重参考研究思路首先求证研制产品已市产
品质量致性等性基础进行必安全性
效性研究验证
果研制产品原料药制备工艺制剂处方工艺等方面均已
市产品致项质量指标特关产品安全性效性质量指
标均达已市产品质量求提示研制产品已市产品质
量致
果研制产品原料药合成工艺制剂处方工艺等已市产品
完全致存差异导致产品质量发生明显改变时
会导致安全性效性仅导致质量控制项目限度等
改变提示研制产品已市产品质量等
已国家药品标准品种研发中研制产品已市产品质量
致者等前提基前提预测研制产品已
市产品床治疗学致性口服固体制剂等般体生物
等效性试验进行验证注射剂等般免床验证果难判断
研制产品已市产品质量致者等需审慎分析药
品安全性效性影响必时应进行全面安全性效性研究
证明研制产品安全性低已市产品疗效已市产品相
研究证明研制产品已市产品质量致性等性
重研究方法产品质量致性等性判断基
质量控制研究方面系统综合较评价基部
5
分质量指标简单
安全性效性验证中般需采研究方法仅
生物等效性试验中需采已市产品作参制剂安全性研究中
时需已市产品进行例局部药毒性试验中采
已市产品作药帮助分析出现阳性结果
研制产品安全性效性质量控性信息源已
市产品研究中参制剂选择需慎重选产品质量较研
究基础床应基础较已市产品作参制剂保证研
制产品安全效质量控具重意义基已市产品研究基
础床应基础选择参制剂时般遵循原：
原发厂家生产制剂已国市般首选原发厂产品作参制剂
获原发厂产品考虑选研究基础较床应较广
泛非原发厂产品作参制剂厂家生产品种产品
进行质量优选质量较产品作参制剂
（三） 仿品种仿标准原
已国家标准药品研究目标达已市产品床治疗学
致性研制产品疗效已市产品相安全性低已市
产品生产单位实现目标药学基础会采
原料药制备工艺制剂处方工艺导致产品质量控制方
法已国家标准药品研究中机械套已
国家标准需遵循仿品种仿标准原已国家标准
药品研制中达研制产品已市产品床治疗学致前提
6
针具体品种采取质量标准控制产品质量
国家药品标准中收载已市产品质量控制项目检测方法
限度等信息作已国家标准药品质量控制研究基础研究
时应注意诸方面问题根研制产品身特点针性进行
质量控制研究必时现国家标准基础行拟定注册标准
研制产品已市品种原料药制备工艺制剂处方
工艺等方面完全致质量控制项目检测方法限度
等方面已国家药品标准完全适研制产品
二药品质量控制需程控制终点控制相互结合
生产单位药品生产程中产品质量程控制方法
需调整药品质量标准项目设置检测方法限度等
三部分国家药品标准中国药典等针品种
生产企业产品质量控制性问题未兼顾产品性
研制产品中安全性效性密切相关性化质量控制项目国
家药品标准中未做规定
四国目前种形式国家药品标准历史原中
部分国家药品标准存项目全检测方法灵敏度准确度等较差
限度设置合理等问题时着检测技术发展国家标准中
检测方法需更新
需注意仿品种仿标准原中国家标准修订完善
仅指改变质量控制方法根改变产品质量引起药
品效性改变者导致新安全性问题
7
三质量控制研究
化学药物质量控制研究技术指导原中述质量控制研究
基规律质量控制研究基原质量控制研究评价基原
仅适新药适已国家标准药品
全面握药品质量特征保证药品安全性效性质量
控性新药已国家标准药品均需进行全面质量控制研究
化学药物质量控制研究基容包括原料药制备工艺研究原料药
结构确证剂型选择处方工艺研究质量研究质量标准建
立修订稳定性研究包材选择研究直接结果获药物
工业化生产生产工艺效控制市药物质量质量标准
研制已国家标准药品品种时果原料药制备工艺制剂
处方工艺已市产品致理二者物质基础致质量控制
研究容适简化重点关注研制产品已市产品项质量
指标否相针研制产品质量控制需分析否需国家
药品标准基础行拟定注册标准
果原料药制备工艺制剂处方工艺等已市产品致
导致影响产品安全性效性物质基础致包括原料药关
物质残留溶剂种类水晶型结晶水结晶溶剂辅料
种类量等等种情况产品质量等性判
断需基质量控制研究方面系统综合较评价
需参考新药求进行全面系统质量控制研究研究容
8
包括原料药制备工艺研究结构确证研究制剂处方工艺研究质量研
究稳定性研究等
（）原料药制备工艺研究
化学药物原料药制备研究技术指导原述原料药制备
工艺研究般规律适研制已国家标准原料药
果研制产品已市产品制备工艺致制备工艺研究中应提
供已市产品详细制备工艺出处需注意研制产品已市产
品程控制方法起始原料试剂溶剂源质量等否致
致应结合质量研究包括杂质分析稳定性研究等分析终产品
（原料药）质量影响
果研制产品已市产品制备工艺致应参化学药物
原料药制备研究技术指导原求进行全面工艺研究时
已国家标准原料药般直接申请生产制备工艺研究中
需注意方面：
1工艺路线工艺条件选择
工艺路线工艺条件导致原料药中关物质残留溶剂
种类水已国家标准原料药选择工艺路线
收率成三废处理起始原料否易否适合生产等方
面进行分析外需结合杂质分析等综合考虑
2溶剂选原
制备工艺中般避免第类溶剂控制第二类溶剂
已国家标准原料药果工艺中第类溶剂需提供充分
9
研究资料文献资料说明第类溶剂工艺中代性
原料药中机溶剂残留量应符合化学药物机溶剂残留量研究
技术指导原规定
3工艺优化放
原料药工艺研究中工艺优化中试放原料药实验室
渡工业生产缺少环节该工艺否工业化关键时
评价工艺路线行性稳定性具重意义
已国家标准原料药申报生产时应提供达中试规模
工艺研究资料反映工艺优化研究放试验基情况药学研
究方面包括结构确证质量研究稳定性研究等需采中试
规模生产样品进行
（二）结构确证研究
化学药物原料药结构确证研究技术指导原述原料药
结构确证般规律研究容研究方法适已国家标准原料
药结构确证研究容包括骨架结构构型结晶水结晶溶剂
晶型确证
合法源品时已国家标准原料药结构确证般
适简化进行结构确证研究时应根化合物结构特点拟解决
结构问题合理选择测试方法
骨架结构：般进行红外光谱核磁振氢谱碳谱质谱等
测试具紫外吸收化合物增加紫外光谱等
构型：通理化性质旋度手性HPLC 分析等结合骨
10
架结构研究提供信息进行构型确证
晶型：进行熔点红外光谱粉末X－射线衍射热分析等
测试
结晶水结晶溶剂：进行元素分析干燥失重水分检查红外
光谱热分析等测试
已市原料药作品作骨架结构构型结晶水
结晶溶剂晶型确证源品仅限作骨架结构
构型确证
法品化合物参化学药物原料药结构确
证研究技术指导原中关求进行研究
（三）制剂处方筛选工艺研究
化学药物制剂研究技术指导原述制剂处方筛选制
备工艺研究般原适已国家标准制剂
药品注册理办法（试行）规定已国家药品标准制剂研发
企业应具备规模化生产力制剂处方工艺研究应达工业化生
产规模质量研究稳定性研究等均需采中试规模样品进行
遵循化学药物制剂研究技术指导原般求外已
国家标准制剂研究中需注意方面：
1处方研究
11 处方前研究
已国家标准制剂处方前研究应注重解已市产品
处方组成情况研制产品已市产品处方致性提供直接
已市产品处方包括辅料种类量收载PDR
11
（Physician’s Desk Reference医师案头手册）产品专利药品说
明书标签国家药品标准文献资料中果够获已市
产品处方应提供已市产品详细处方组成源该处方
进行合理性分析作处方设计
果法获已市产品处方应化学药物制剂研究技术
指导原求进行详细处方前研究包括原料药理化性质生
物学特性辅料相关性质进行全面解已市产品进行处方
分析研究通已市产品处方中辅料种类量初步分析
研制产品处方设计提供
需注意研制已国家药品标准制剂通常采外购原料药
源众质量存差异选择原料药时质量符合国家
标准求外需观察具体项目检测数择优选辅料选
方面非证显示已市产品处方中某特殊辅料否通
常优先选取安全性保障常规辅料辅料级应符合药途径
求
12 处方筛选
果证显示研制产品处方组成已市产品完全致包括
辅料规格均致免处方筛选程
法证明研制产品处方已市产品致参考药物制
剂研究技术指导原进行处方筛选尤应注意针剂型选择重
点筛选指标
121 口服药制剂
口服固体制剂辅料活性成分体外溶出体释放影
响导致药品安全性效性差异溶出度释放度检查重
筛选指标根溶出释放曲线致性溶出均性情况初步
12
提示研制产品已市产品体释放行致性减少避免生物
等效性试验中等效性风险般建议采3种常溶出介质（例
水01molL盐酸pH38缓液）药典常规方法进行溶出释放
曲线果国家药品标准中收载溶出度释放度检查方法中
应包括国家药品标准中收载检查方法
122 注射药制剂
注射制剂安全性相关指标例关物质pH值渗透压溶液
澄清度颜色等均处方筛选重指标
123 局部药制剂
应结合部位剂型特点等进行判断确定合理筛选指标例
眼制剂药部位特殊性关物质pH值粘度检查等均
重筛选指标透皮药系统透皮肤力保证效性前提
已市产品进行体外释放度透皮试验等考察处方筛选重
工作
2制剂工艺研究
21 工艺前研究
已国家标准制剂工艺前研究应注重解已市产品
制剂工艺情况研制产品已市产品制剂工艺致性提供直接
果够获已市产品制剂工艺应提供已市产品详细
工艺程源该工艺进行合理性分析作制剂工艺选择
果法获市产品制剂工艺应药物制剂研究技术
指导原求进行详细工艺前研究
22 工艺研究
13
果证显示制剂工艺已市产品完全致免制剂工
艺研究程
法证明制剂工艺已市产品致参考药物制剂研
究技术指导原结合剂型原料药辅料特点确定工艺进行详
细制剂工艺研究
确定工艺参数时评价指标常规指标外重点指标选择处
方筛选部分基致
（四）质量研究质量标准
已国家标准药品质量研究质量标准制定应遵循化学
药物质量标准制订规范化程研究技术指导原化学药物质量
控制分析方法验证技术指导原化学药物杂质研究技术指导原
化学药物机溶剂残留量研究技术指导原等般求
研究容已国家标准药品新药致研究方法
获已市产品作参通常采研究方法果法
获已市产品应新药技术求进行全面系统研究
1质量研究
11 质量研究项目选择
已国家标准药品质量研究考察项目全面性求新药
致应国家标准中收载检验项目确定研究容分析国家标准
中收载项目全面性必时根产品特点适增加标准中未予收载
项目研究项目选择原应遵循化学药物质量标准制订规范化
程研究技术指导原
12 质量研究方法选择方法学验证
14
国家药品标准中收载项目首先应考虑选标准中收载检
测方法方法学研究偏重验证国家标准中检测方法条件否适
已确定检测方法检测条件控制参数（柱子板种类型号
流动相展开剂组成流速检测方法检测器种类检测波长等）般
需做进步筛选研究含量溶出度释放度等定量测定重点
考察方法专属性准确度原料药关物质检查重点通采
合成中间体粗品等考察方法专属性制剂关物质检查
重点通破坏试验等考察方法专属性
方法学研究结果提示方法适国家标准中方法
提示方法适需建立新检测方法进行相应方法学验证
国家药品标准中未收载项目者已收载项目新建检测方法
检测方法建立方法学验证原新药致技术求参考化学药
物质量控制研究相关指导原
13 质量研究
质量研究判断研制产品已市产品质量致性等
性重方法时通质量研究全面解产品质
量特征研制产品注册标准建立提供
质量研究局限采三批研制样品批已市样品
国家药品标准进行简单质量检验质量研究核心
研究检验质量研究已国家标
准药品研发中具方面作例：
（1）产品质量验证：通质量研究分析研制产品已市
15
产品关安全性效性重指标致性预测二者
床治疗学致性提供
关物质检查原料药制备工艺制剂处方工艺
研制产品杂质种类已市产品时化学药物
杂质研究技术指导原般求进行研究分析研制产品已
市产品中杂质种类含量情况果研制产品中杂质含量超出
国家标准规定者研制产品中含已市产品中未含新杂质
需分析杂质安全性提供关数必时应进行相关安全性试
验果国家标准中未规定杂质限度研制产品杂质含量明显
高已市品种杂质实测值杂质种类更否需
分析杂质安全性提供关数必时应进行相关安全性试验
口服固体制剂特药属难溶性药物口服固体制剂通进
行体外溶出释放曲线较提示研制产品已市产品体外溶
出特性否致减少出现生物等效性
（２）检测方法验证：研究发现国家药品标准中检测方法
适研制产品进步验证检测方法存问题研制产品
身存质量问题采已市产品进行研究
（３）制订注册标准提供：国家药品标准中检测项目
够全面者根研制产品身特点需增加检测项目时通建
立方法已市产品进行质量助研制产品质量解
时没充分安全性效性研究资料作项目
限度难确定通已市产品进行检测帮助确定部分项
16
目限度
样国家药品标准法获通研制产品已市
产品进行全面质量研究研制产品注册标准建立提供检
测方法项目设置限度方面
2质量标准制定
质量标准制定应遵循化学药物质量标准制订规范化程研究
技术指导原等求
质量标准制订程中首先基质量控制研究综合分析
评价分析判断研制产品否执行国家药品标准国家药品标准
适研制产品需根质量控制研究相关结果化学
药物质量标准制订规范化程研究技术指导原等述般原
建立研制产品注册标准
研制产品拟定注册标准国家药品标准相项目设置检
测方法限度方面：
（1）项目设置：根产品特点质量控制需标准增加
检测项目例原料药合成中类机溶剂应残留量
检查订入标准原料药国家标准中未收入关物质般应增订入标
准静脉注射制剂国家标准中未收入细菌毒素检查热原检查
般应增订难溶性药物制成口服固体制剂应考虑溶出度检查增
订入标准等提供充分情况减少检测项目例
合成中溶剂删工艺中未溶剂残留量检查项
（2）检测方法：研究发现国家标准中收载方法适研制产品
17
时者研究证明新建方法较国家标准中收载方法检测专属性
灵敏度准确性稳定性耐性等方面明显提高更利控制产
品质量时拟定注册标准中采新建检测方法果研究结果提示新
建方法国家标准中收载方法相明显优点时考虑国家标准已
较长时间家单位验证建议采国家标准中收载方法
（3）限度：检测方法改变仅改变限度时限度改变应
利控制产品质量否需提供充分支持性资料检测方法改
变限度改变时需进行详细研究说明限度改变影响产
品质量控制
般情况研制产品拟定注册标准低已国家药品标
准
（五）稳定性研究
稳定性研究方面已国家标准品种新药致样遵循化
学药物稳定性研究技术指导原般性求
已国家标准品种国已市销售通公开文献资料
药品说明书质量标准等获知已市产品贮藏条件效期
光湿热等条件降解情况等进行研制产品稳定性研究时
信息作试验设计基础试验条件确定等提供
般情况研制产品稳定性应已市产品稳定性相优
已市产品参考已市产品稳定性研究结果确定研制产品效期
缩短稳定性研究时间前提
1基求
稳定性研究需关注素化学药物稳定性研究技
18
术指导原等中已进行较详细阐述外已国家标准药品
稳定性研究具特点：
11 样品
已国家标准品种稳定性研究样品应达中试规
模
包装材料分析已市产品包装材料特点成分相容性等
基础进行选择拟市包装材料相
12 考察时间
通已市产品稳定性研究结果文献资料分析提示
化合物制剂稳定性较研制产品试验结果吻合
文献资料作已国家标准药品稳定性研究重支持补充
申请注册时长期稳定性试验时间短拟申请效期
13 试验条件
根已市产品稳定性信息国家药品标准说明书中规定
贮藏条件分析确定初步试验条件
2试验容
稳定性研究具体试验容方法参考化学药物稳定性研究
技术指导原试验容新药基相包括影响素试验加速
试验长期试验
21 影响素试验
原料药制备工艺导致中存杂质晶型结晶
水结晶溶剂等进引起稳定性改变处方工艺
制剂稳定性直接影响已国家标准品种应进行影
19
响素试验全面考察产品光湿热等稳定性包装材料
贮存条件选择提供时加速试验长期试验条件选择提供
制剂处方工艺确定提供制剂影响素试验处方
筛选程结合起进行
22 加速试验
已国家标准药品求新药相应选定试验条件进行
6 月考察
23 长期试验
长期试验时间选择应产品稳定性情况已市产品稳定性
较情况拟定效期等综合考虑申请注册时般应提供少
6 月长期稳定性研究资料
3研究结果评价
31 贮存条件确定
应结合身产品稳定性研究结果尤长期试验试验条件试
验结果确定已市产品贮存条件确定研制产品贮存条件重
参考
32 包装材料确定
根稳定性研究分析包装材料合理性
33 效期确定
总体已国家标准药品效期确定原新药相效
期应综合加速试验长期试验结果进行适统计分析
终效期确定般长期试验结果确定
已国家药品标准品种果长期试验时间较短确定初
20
步效期时结合已市产品稳定性情况效期研制产品
已市产品质量研究结果稳定性研究结果等综合分析确定
四安全效性研究
已市产品安全性效性已非床研究床研究
验证研制已国家标准药品般须重复进行系统全面述研究
存研制产品制备工艺制剂处方工艺等般难已市产
品完全致等素带安全性效性担忧应考虑进行相关
验证性研究证实研制产品安全性低已市产品疗效已市
产品相
安全性效性研究评价应注意方面问题
第少数已市产品历史等特殊原缺乏充分研究
说明书完善床信息欠缺时缺少系统安全性效性
评价程身存安全性效性方面问题立题时
充分已市产品整体情况进行调研解特分析安全效性
质量控性方面信息否完整适应症定位否合理判断否开
发必性性安全性效性信息欠缺品种应考虑进
行相关研究验证产品安全性效性
第二研发程中应注意通系统全面质量控制研究
已市产品进行分析研制产品已市产品质量间存差
21
异进步分析差异药品安全效性影响影响程度
必情况需进行动物体试验进步验证药品安全性
效性情况包括：研制产品已市产品杂质种类数量显著
体外研究足说明两者体致产品处方中已
市产品存安全性担忧辅料辅料量超出常规量等
第三安全性效性研究试验方法应进行充分验证参已
化学药物安全性效性研究相关指导原进行
生物等效性研究已国家标准药品床研究中容参
化学药品制剂体生物利度生物等效性研究技术指导原进
行根药物作方式品种特点采取方法进行
般采种方法：⑴体药代动力学研究通测定体血血浆
尿中活性成分浓度证实两制剂等效⑵体药效动力学研究
采药效学指标证实两制剂等效⑶较性床试验研究
床疗效指标证实两制剂等效⑷体外研究般体外相关性资料
基础体外溶出度释放度较证实两制剂等效
制剂身特性素变更终产品质量影响程
度安全效性评价考虑侧重点已国家标准药
品进行安全性效性研究评价中应结合药途径剂型考
虑
（） 口服药制剂
22
1效性研究
口服药物释放吸收行药物效性直接相关影响制剂释
放吸收素药物活性成分药物制剂两方面活性成分
溶解性渗透性制剂溶出度释放度等
体吸收环境复杂性体外试验难模拟真实体吸收情
况口服制剂般求体外溶出释放致前提进
步验证体释放吸收行参制剂等效
2安全性研究
口服制剂安全性考虑包括胃肠道局部刺激性活性成分
度吸收产生良反应两方面前者考虑辅料否会
产生胃肠道刺激般根辅料验判断新
辅料需进步动物试验床验证者体生
物利度研究结果进行判断某特殊量辅料全身吸收
杂质种类数量显著等否会导致安全性问题应考虑
3类型口服制剂研究求
类型口服制剂体释放吸收特点需关注
进行研究容
31 口服固体普通制剂
23
包括片剂胶囊剂颗粒剂等
般讲口服固体制剂（指消化道吸收全身起作品种
消化道局部起作品种包括）体崩解溶出吸收
程制剂差异终影响药物体程进导致生
物利度改变类制剂通常应进行体生物等效性试验
已体外相关性研究资料支持前提考虑体外试验代
体生物等效性试验
32 口服液体制剂
包括口服溶液混悬液乳剂等
溶液型制剂例口服溶液剂口服酏剂酊剂糖浆剂等活性成
分分子离子形式分散溶液中 体释放溶出程
吸收受制剂素影响较果类制剂服时均溶液进入
体溶液中活性成分浓度已市产品相制剂中含影响
胃肠道转运吸收活性成分体稳定性辅料般进行体生
物等效性试验
口服混悬液活性成分溶性颗粒悬浮液体中需体
释放溶出程应进行体生物等效性试验口服乳剂果乳
化技术等素导致产品吸收体分布变化应进行体生物等效性
试验
24
33 口服缓控释制剂
缓释控释制剂生产质量控制难度较处方工艺等变更
产品释放吸收影响般较普通制剂显著必须进行体生物等效性
试验证实缓控释特征般应单次药次药达稳态两种条
件进行
34 复方制剂
活性成分复方制剂成分理化性质处方工艺
成分释放影响保证成分体释放吸
收行够提示成分体行原应证实活性成分
生物等效性中活性成分生物等效性试验求应单方制
剂
（二）注射药制剂
1效性研究
注射剂般包括静脉药皮药肌肉药等该类制
剂般溶液状态药存活性成分制剂中释放溶出程
需复杂胃肠道环境吸收般须通考察药物活性成分释
放吸收程验证效性某注射剂采活性
成分吸收产生影响辅料者影响活性成分转运分布等制剂技术
需进行药释放吸收行考察
2安全性研究
注射剂安全性影响素两方面：
（1）原料药
25
注射剂原料药质量直接影响制剂安全性原料药质量产
品安全性影响源中含杂质般应保证研制产品
原料药质量已市产品原料药质量致已市产品原料
药相研制产品原料药中杂质种类更含量更高
否应进行相应非床床研究验证产品安全性
（2）制剂
制剂中采种辅料金属络合剂抗氧剂助溶剂抑菌剂
等制剂理化性质pH值渗透压等导致安全性问题
辅料均应供注射途径药辅料否应该辅料安全性试
验文献资料支持注射药途径辅料量应常规量范围超常
规量辅料应相关安全性文献资料试验资料支持
量
3类型注射剂研究求
31 注射菌粉针注射液输液
注射菌粉针等直接水性溶液进入体注射剂活性成
分已充分溶解直接吸收进入血液须考察药物释放溶出行
原料药辅料安全性予关注
研制产品处方工艺已市产品致原料药质量辅料
规格质量致般求进行非床研究床研究
研制产品处方工艺已市产品致原料药质量致
辅料均注射制剂常辅料量常规量范围制剂工
艺常规工艺般认研制产品安全性影响较少排
辅料辅料间辅料药间存相互作需进行相应非
26
床安全性研究包括动物全身敏试验溶血试验局部刺激试
验等果研制产品辅料非注射制剂常辅料量超
常规量范围制备工艺特殊工艺验证处方工艺产品安全性
影响需先进行非床安全性研究进行床研究
含中药成分注射剂中中药成分组成复杂杂质情况
清楚应参考中药注射剂关技术求进行相应非床床研
究
32 改变体分布代谢特殊注射剂
某改变药物体分布代谢特殊注射剂采脂质体技
术乳化技术微型包囊微型成球技术等特殊技术制备注射剂制
剂质量活性成分体行受处方工艺影响较导致活性成
分形态粒径分布等差异引起药物体分布消差异
需进行床研究验证研制产品已市产品床治疗学致
性毒性较安全窗较窄药物质量差异引起吸
收消发生改变进导致药物安全性发生明显改变时应
进行相关非床药代动力学毒理研究
（三）局部药制剂
1效性研究
局部药制剂通常需药物制剂中释放渗透吸收通
皮肤粘膜屏障达靶器官产生预期药理作程应
通考察活性成分释放吸收行验证产品效性
影响活性成分释放吸收素包括药物活性成分相关素制
27
剂相关素需考虑药物活性成分否局部制剂中释放溶出
尤应关注活性成分粒径分布处方中促渗剂表面活性剂基
质成分数量等直接影响药物渗透吸收素
2安全性研究
局部药出现局部刺激性敏性明显改变药物渗
透通皮肤粘膜屏障力进导致药物安全效性发生改
变局部药制剂般求进行非床局部安全性试验研究
皮肤粘膜药等制剂应考察敏性已进行安全性试验
研究结果提示药物具定毒性时应已市产品进行安全性研
究具体技术求参见化学药物刺激性敏性溶血性研究技术
指导原
局部量吸收导致系统毒性局部起效药物某系统毒
性药物（维A 酸高效皮质类固醇等）应进行全身暴露量研
究通测定血血浆尿中药物浓度等方法考察该制剂全身
吸收带安全性问题
3类型局部制剂研究求
局部药制剂种类繁药途径包括皮肤鼻口腔眼直
肠阴道等剂型类型溶液制剂半固体制剂固体制剂等
安全性效性验证应结合药部位剂型释药机制等综合考
虑
般局部药制剂作方式分局部吸收产生全身疗
效仅局部发挥作两类
28
31 产生全身疗效制剂
般应进行动物局部刺激性敏性试验研究已市产
品参制剂药代参数指标进行体生物等效性研究时注意
观察药物引起局部全身良反应
32 产生局部疗效制剂
处方工艺已市产品完全致研制产品般进行局部刺
激性敏性试验研究床研究
处方工艺已市产品致研制产品证（体药效学研究
体外释放局部吸收试验等）证明该差异影响药物安全效性
仅进行局部刺激性敏性试验研究须进行床研究难
证明处方工艺间差异影响药物安全效性应进行局部刺激性
敏性试验研究床研究
五参考文献
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substances Nov 1999
2 FDA Guidance for industry Court decisions ANDAs approvals
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29
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modernization act of 2003 Questions and answers Oct 2004 (Draft
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30
六已国家标准化学药品研究技术指导原起草说明
（） 背景资料
1已国家标准药品概念国仿制药概
念延伸扩展药品注册理办法（试行）相前新药审
批办法缩新药定义范围相应扩已国家标准药品
定义范围国1999 年颁布仿制药品审批办法中规定仿制药
品系指仿制国家已批准正式生产收载国家药品标准（包括中国
生物制品规程）品种2002 年颁布药品注册理办法（试行）
中规定已国家标准药品申请指生产国家药品监督理局已
颁布正式标准药品注册申请时规定国家药品标准包括国家药品
监督理局颁布中华民国药典药品注册标准药品标
准
已国家标准药品定义扩展研究思路方法原
仿制药指导原原仿制药研究般技术
求进行总结分析基础针目前国已国家标准药品研
究评价中遇具体问题通系统整理分析形成已
国家标准药品研究般思路原
2部分药品注册申请已国家标准药品研发认识存
误区认类品种研究较简单导致研究容够完整
系统未通系统研究真正揭示药品安全性效性质量控
31
性互相间联系床带安全性效性方面隐
患目前已国家标准药品开发中存问题：
立项缺乏已市产品全面解
已国家标准药品正国市药品历史
局限性中药品安全性效性质量控性等方面
研究工作目前药品注册求定差距存某问题部分已
国家标准药品注册申请立项时缺乏已市产品全面
解缺乏针性研究工作弥补足未效解决问题
陷低水重复泥潭
时药品更新换代已市产品已逐渐安全性
效性更药品取代药品供应已需求市场竞争激
烈立项时进行充分调研盲目进行仿制开发导致资源极
浪费
外已国家标准药品需已市产品质量相生物等效
已市产品存质量参差齐实际情况加调研意选取质量
控制研究生物等效性研究药导致研究结果难评价
质量控制研究工作够系统效控制产品质量
药品注册申请已国家标准药品研发中顾身产品
特点进行系统完整质量控制研究包括验证性工作愿
根身产品特点制订切实行质量标准盲目搬国家标准导致
控制产品质量
盲目减免非床试验床试验工作
机械理解已国家标准药品减免非床试验床试验问题
根产品评价需进行必安全性效性验证法获已
32
市产品原料药制备工艺制剂处方工艺等详细信息难做
研制品物质基础产品质量已市产品致时分析研究
桥接已市产品安全性效性相关信息常常留隐患
指导原起草程中已国家标准药品研发中存
问题进行梳理分析指出盲目简化研究工作强调类
药品注册申请时必须紧紧围绕安全效质量控进行证
针中技术问题指导原中进行重点阐述希够
帮助药品注册申请进行已国家标准药品开发时够避免问
题发生认清药物研发基规律保证研究容完整性系统
性终保证药品安全性效性质量控性
3美国FDA 关Generic Drug（仿制药）关文件指出够
获FDA 批准仿制药必须满足条件：仿制产品含相活
性成分中非活性成分仿制产品适应症剂型规
格药途径致生物等效质量符合相求生产GMP 标准
仿制产品样严格
国已国家标准药品概念美国FDA Generic Drug
类似指导原起草中鉴国外相关指导原技术
求
考虑国制药工业基础较薄弱力财力资源等相匮
乏基础研究较落指导原起草中坚持药物安全
效质量控基原时注重结合国国情提出符合国
33
现阶段药物研发水基技术求着国药品研发水提高
指导原断修订完善
4已国家标准药品注册申请中存国家标准分
析验证简单搬现象品种企业生产处方工艺等
方面差情况已国家标准性化产品质
量控制适合充分国家标准检验结果准确反映产
品质量文提出仿品种仿标准原旨表达：效
控制产品质量时须国家标准基础制定性化注册标准保
证研制产品已市产品安全性效性等前提接受二
者质量标准具体项目方法限度等完全致情况
（二） 指导原容设置考虑
1指导原基容包括已国家标准药品研究基原
质量控制研究安全性效性研究三部分容设置强调已
国家标准药品研究整体性系统性关联性
2已国家药品研究基原中安全效质量控
原药物开发基原类已市基础药品须遵循
等性原通已市药品致等间接证明安全
效质量控种证明般采研究方法已
国家标准药品研究方法新药处等性原仅包含
研制产品质量已市产品等致更重
基础达研制产品已市产品床治疗学致性已
34
国家标准药品研究目进针目前国已国家标准药品研发
现状提出仿品种仿标准原阐述已国家标准药品
进行验证针身品种特点拟定注册标准重性
3质量控制研究安全性效性研究部分具体技术
求已颁布化学药物相关指导原中均述指导原
中未做重复重点针已国家标准药品特点阐述相关技术
求科学涵
（三） 需说明问题
1指导原正文基原部分中提：效性方面
应证明研制产品已市产品生物等效通生物利度试验验
证生物等效性研制品般求参制剂生物利度相等（
规定等效区间范围）生物利度降低会影响产品效性
显然接受出现生物利度提高时应直接仿制产
品法量须通床试验探索适宜法量需改变
法量产品已国家标准药品批准
2关首选原发厂家生产制剂作参制剂说明：已
国家标准品种般会家药厂生产进口家药厂生产
品种作研究工作致般该品早研发市
具知识产权生产单位该品种作研究工作全面产
品优代表该品质量国已该品市情况应首
选原发厂家生产制剂作参制剂国没原发厂家生产制剂
市情况考虑选择市前已作系统药学研究药理毒理
35
研究床试验品种作参制剂法原发厂家生产制
剂法判断市品种较研究基础时选厂家生
产品种进行质量然选择质量较产品作选择
原发厂生产制剂作参制剂时应根市背景情况关注
存问题
七著者
已国家标准化学药品技术指导原课题研究组
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